على عكس mRNA التقليدي اللقاحات الذي يشفر فقط للمستضدات المستهدفة، بينما تقوم الرنا المرسال ذاتية التضخيم (saRNAs) بتشفير البروتينات غير الهيكلية والمروج أيضًا مما يجعل السارنا النسخ المتماثلة قادرة على النسخ في الجسم الحي في الخلايا المضيفة. وتشير النتائج المبكرة إلى أن فعاليتها، عندما تعطى بجرعات أصغر، تتساوى مع فعالية الجرعات العادية من الجرعات التقليدية مرنا. نظرًا لمتطلبات الجرعة المنخفضة، والآثار الجانبية الأقل ومدة التأثير الأطول، يظهر saRNA كمنصة RNA أفضل للقاحات (بما في ذلك الإصدار 2.0 من لقاحات mRNA COVID) والعلاجات الأحدث. لم تتم الموافقة على أي لقاح أو دواء يعتمد على السارنا للاستخدام البشري حتى الآن. ومع ذلك، فإن التقدم الكبير في هذا المجال يمكن أن يؤدي إلى نهضة في الوقاية من العدوى والاضطرابات التنكسية وعلاجها.
وغني عن القول أن البشرية ضعيفة أمام الأوبئة مثل فيروس كورونا. لقد جربناها جميعًا وتأثرنا بها بطريقة أو بأخرى؛ الملايين لا يستطيعون العيش ليروا الصباح التالي. ونظرًا لأن الصين لديها أيضًا برنامج تحصين ضخم ضد فيروس كورونا، فإن أحدث التقارير الإعلامية عن طفرات الحالات والوفيات في بكين وما حولها مثيرة للقلق. ضرورة الاستعداد والسعي الدؤوب لتحقيق المزيد من الفعالية اللقاحات ولا يمكن التقليل من أهمية العلاجات.
لقد أتاح الوضع الاستثنائي الذي فرضته جائحة كوفيد-19 فرصة للواعدين RNA التكنولوجيا للخروج من العمر. يمكن إكمال التجارب السريرية بوتيرة قياسية مرنا على أساس كوفيد لقاحاتو BNT162b2 (تم تصنيعه بواسطة شركة Pfizer/BioNTech) و مرنا-1273 (من شركة موديرنا) حصلت على ترخيص الاستخدام النهائي من الجهات التنظيمية، وفي الوقت المناسب، لعبت دورًا مهمًا في توفير الحماية ضد الوباء للناس خاصة في أوروبا وأمريكا الشمالية1. هذه مرنا اللقاحات تعتمد على منصات RNA الاصطناعية. وهذا يسمح بإنتاج صناعي سريع وقابل للتطوير وخالي من الخلايا. لكن هذه لا تخلو من قيود مثل التكلفة العالية، وسلسلة التوريد الباردة، وتناقص عيارات الأجسام المضادة، على سبيل المثال لا الحصر.
مرنا اللقاحات قيد الاستخدام حاليًا (يشار إليه أحيانًا بالجيل التقليدي أو الأول مرنا اللقاحات) تعتمد على ترميز المستضد الفيروسي في الحمض النووي الريبي (RNA) الاصطناعي. يقوم نظام التوصيل غير الفيروسي بنقل النص إلى سيتوبلازم الخلية المضيفة حيث يتم التعبير عن المستضد الفيروسي. ثم يقوم المستضد المعبر عنه بتحفيز الاستجابة المناعية وتوفير مناعة نشطة. نظرًا لأن الحمض النووي الريبي يتحلل بسهولة وهذا الرنا المرسال الموجود في اللقاح لا يمكنه النسخ الذاتي، يجب إعطاء كمية كبيرة من نسخ الرنا الفيروسي الاصطناعي (mRNA) في اللقاح للحصول على الاستجابة المناعية المطلوبة. ولكن ماذا لو تم دمج نسخة الحمض النووي الريبي (RNA) الاصطناعية أيضًا مع البروتينات غير البنيوية والجينات المعززة، بالإضافة إلى المستضد الفيروسي المطلوب؟ مثل هذا RNA سيكون للنص القدرة على نسخ نفسه أو تضخيمه ذاتيًا عند نقله إلى الخلية المضيفة على الرغم من أنه سيكون أطول وأثقل وقد يكون نقله إلى الخلايا المضيفة أكثر تعقيدًا.
على عكس التقليدية (أو غير التضخيم) مرنا والذي يحتوي على رموز فقط للمستضد الفيروسي المستهدف، وهو التضخيم الذاتي مرنا (saRNA)، لديه القدرة على نسخ نفسه عندما يكون في الجسم الحي في الخلايا المضيفة بحكم وجود الرموز المطلوبة للبروتينات غير الهيكلية والمروج. ويشار إلى مرشحي لقاح mRNA المعتمدين على mRNAs ذاتية التضخيم بالجيل الثاني أو التالي مرنا اللقاحات. توفر هذه فرصًا أفضل من حيث متطلبات الجرعة الأقل، والآثار الجانبية الأقل نسبيًا، ومدة التأثير/الآثار الأطول (2-5). كلا الإصدارين من منصة RNA معروفان لدى المجتمع العلمي لبعض الوقت. في الاستجابة للجائحة، اختار الباحثون النسخة غير المكررة من منصة mRNA لتطوير اللقاحات نظرًا لبساطتها ومتطلبات الوضع الوبائي ولاكتساب الخبرة مع النسخة غير المضخمة أولاً حسب ما تقتضيه الحكمة. الآن، لدينا اثنان من mRNA المعتمدين اللقاحات ضد كوفيد-19، والعديد من اللقاحات والعلاجات المرشحة قيد التنفيذ مثل لقاح فيروس نقص المناعة البشرية وعلاج مرض شاركو ماري توث.
المرشحون لقاح سارنا ضد COVID-19
الاهتمام بلقاح الحمض الريبي النووي النقال ليس بالشيء الجديد. في غضون أشهر قليلة من بداية الوباء ، في منتصف عام 2020 ، ماكاي وآخرون. قدّموا لقاحًا مُرشحًا قائمًا على saRNA أظهر ارتفاع عيار الأجسام المضادة في مصل الفئران وتحييدًا جيدًا للفيروس6. التجربة السريرية للمرحلة الأولى لـ VLPCOV-1 (تضخيم ذاتي RNA مرشح اللقاح) على 92 من البالغين الأصحاء الذين نُشرت نتائجهم في النسخة الأولية الشهر الماضي خلصوا إلى أن تناول جرعة منخفضة من هذا سارنا لقاح قائم على الاستجابة المناعية المستحثة مشابه للقاح mRNA التقليدي BNT162b2 ويوصي بتطويره بشكل أكبر كلقاح معزز7. في دراسة أخرى منشورة مؤخرًا تم إجراؤها كجزء من التجربة السريرية لـ COVAC1 لتطوير استراتيجية إعطاء جرعة معززة، تم العثور على استجابة مناعية متفوقة لدى الأشخاص الذين أصيبوا سابقًا بكوفيد-19 وحصلوا على لقاح ذاتي التضخيم جديد. RNA (saRNA) لقاح كوفيد-19 بالإضافة إلى لقاح معتمد في المملكة المتحدة8. تجربة ما قبل السريرية لمرشح جديد للقاح عن طريق الفم يعتمد على التضخيم الذاتي RNA على نموذج الفأر أثار ارتفاع عيار الأجسام المضادة9.
مرشح لقاح سارنا ضد الانفلونزا
إنفلونزا اللقاحات المستخدمة حاليًا تعتمد على فيروسات معطلة أو مؤتلفة اصطناعية (جين HA اصطناعي مدمج مع فيروس باكولو).10. التضخيم الذاتي مرناقد يحفز اللقاح القائم على المرشح مناعة ضد مستضدات فيروسية متعددة. تجربة ما قبل السريرية للقاح sa-mRNA bicistronic A/H5N1 ضد الأنفلونزا على الفئران والقوارض أثارت أجسامًا مضادة قوية واستجابة للخلايا التائية تستدعي التقييم على البشر في التجارب السريرية11.
حظيت اللقاحات ضد COVID-19 باهتمام مركّز لأسباب واضحة. تم إجراء بعض الأعمال قبل السريرية لتطبيق منصات RNA للعدوى والاضطرابات غير المعدية الأخرى مثل السرطانات ومرض الزهايمر والاضطرابات الوراثية ؛ ومع ذلك ، لم يتم اعتماد لقاح أو دواء قائم على saRNA للاستخدام البشري حتى الآن. يجب إجراء المزيد من الأبحاث حول استخدام اللقاحات القائمة على saRNA من أجل فهم شامل لسلامتها وفعاليتها لاستخدامها على البشر.
***
المراجع:
- براساد يو ، 2020. لقاح مرنا COVID-19: معلم في العلوم ومغير قواعد اللعبة في الطب. العلمية الأوروبية. تم النشر في 29 ديسمبر 2020. متاح على الإنترنت على http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/
- بلوم ، ك ، فان دن بيرج ، إف ، وأربوثنوت ، ب. لقاحات الحمض النووي الريبي ذاتية التضخيم للأمراض المعدية. الجين هناك 28 ، 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y
- بورسيف مم وآخرون 2022. لقاحات mRNA ذاتية التضخيم: طريقة العمل والتصميم والتطوير والتحسين. اكتشاف المخدرات اليوم. المجلد 27 ، العدد 11 ، نوفمبر 2022 ، 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341
- بلاكني أيه كيه وآخرون 2021. تحديث على تطوير لقاح mRNA ذاتي التضخيم. لقاحات 2021 ، 9 (2) ، 97 ؛ https://doi.org/10.3390/vaccines9020097
- آنا بلاكني الجيل القادم من لقاحات RNA: تضخيم ذاتي RNA. Biochem (لوند) 13 أغسطس 2021 ؛ 43 (4): 14-17. دوى: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142
- مكاي ، بي إف ، هو ، ك ، بلاكني ، إيه كيه وآخرون. تضخيم الذات من RNA SARS-CoV-2 لقاح الجسيمات النانوية الدهنية يحفز عيار الأجسام المضادة عالية التحييد في الفئران. نات كومون 11 ، 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9
- Akahata W. وآخرون 2022. سلامة ومناعة لقاح الحمض النووي الريبي المضخم ذاتيًا لـ SARS-CoV-2 الذي يعبر عن RBD: دراسة عشوائية ، أعمى المراقب ، المرحلة 1. ما قبل الطباعة medRxiv 2022.11.21.22281000 ؛ تم النشر في 22 تشرين الثاني (نوفمبر) 2022. دوى: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000
- إليوت تي وآخرون. (2022) تعزيز الاستجابات المناعية بعد التطعيم غير المتجانسة بلقاحات RNA و mRNA COVID-19 ذاتية التضخيم. بلوس باثوج 18 (10): e1010885. تاريخ النشر: 4 أكتوبر 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885
- Keikha، R.، Hashemi-Shahri، SM & Jebali، A. تقييم اللقاحات الفموية الجديدة بناءً على جزيئات دهون الحمض النووي الريبي ذاتية التضخيم (saRNA LNPs) ، و Lactobacillus plantarum LNPs المنقولة بواسطة saRNA ، و Lactobacillus plantarum المنقولة من saRNA لتحييد SARS-CoV -2 متغيرات ألفا ودلتا. Sci Rep 11، 21308 (2021). تاريخ النشر: ٢٩ أكتوبر ٢٠٢١. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5
- CDC 2022. كيف تصنع لقاحات الأنفلونزا. متاح على الإنترنت على https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm الوصول إليها على 18 ديسمبر 2022.
- Chang C.، et al 2022. تعمل لقاحات الأنفلونزا ثنائية التكثيف الذاتية على الرنا المرسال على زيادة الاستجابات المناعية التفاعلية في الفئران وتمنع العدوى في القوارض. طرق العلاج الجزيئي والتطور السريري. المجلد 27 ، 8 ديسمبر 2022 ، الصفحات 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013
***
