microRNAs: فهم جديد لآلية العمل في حالات العدوى الفيروسية وأهميتها

تم اكتشاف MicroRNAs أو باختصار miRNAs (يجب عدم الخلط بينه وبين mRNA أو messenger RNA) في عام 1993 وتمت دراستها على نطاق واسع في العقدين الماضيين أو نحو ذلك لدورها في تنظيم التعبير الجيني. يتم التعبير عن miRNAs بشكل مختلف في خلايا وأنسجة الجسم المختلفة. كشفت الأبحاث الحديثة التي أجراها العلماء في جامعة كوينز بلفاست عن الدور الميكانيكي للـ miRNAs في تنظيم الجهاز المناعي عندما تتعرض خلايا الجسم لتحدي الفيروسات. ستؤدي هذه النتائج إلى فهم أفضل للمرض واستغلاله كأهداف لتطوير علاجي جديد.  

MicroRNAs أو ميرناس اكتسبت شعبية على مدى العقدين الماضيين لدورها في عمليات ما بعد النسخ مثل التمايز، والتوازن الأيضي، والانتشار وموت الخلايا المبرمج. ^(1-5). ميرناس صغيرة مفردة الذين تقطعت بهم السبل RNA تسلسلات لا تشفر لأي بروتينات. وهي مشتقة من سلائف أكبر، وهي مزدوجة الجديلة الحمض النووي الريبي. النشأة الحيوية ل ميرنا يبدأ في نواة الخلية وينطوي على توليد الابتدائي ميرنا النصوص بواسطة RNA بوليميريز II متبوعًا بقص النسخة الأولية لتحرير دبوس شعر ما قبل ميرنا بواسطة مركب إنزيم. الابتدائي ميرنا يتم بعد ذلك تصديره إلى السيتوبلازم حيث يتم التأثير عليه بواسطة DICER (مركب بروتيني يقسم ما قبل الميرنا بشكل أكبر)، وبالتالي إنتاج الميرنا المفرد الذي تقطعت به السبل. يدمج miRNA الناضج نفسه كجزء من مجمع إسكات الحمض النووي الريبوزي (RISC) ويحث على إسكات الجينات بعد النسخ عن طريق ربط RISC بالمناطق التكميلية، الموجودة داخل المناطق غير المترجمة 3 (UTRs)، في mRNAs المستهدفة. 

بدأت القصة في عام 1993 مع اكتشاف ميرناس in جيم ايليجانس من قبل لي وزملائه ⁶. لقد لوحظ أن بروتين LIN-14 قد تم تنظيمه بواسطة جين آخر مكتوب يسمى lin-4 وكان هذا التنظيم المنخفض ضروريًا لتطور اليرقات في جيم ايليجانس في التقدم من المرحلة L1 إلى L2. أدى lin-4 المكتوب إلى تقليل تنظيم تعبير LIN-14 عبر الارتباط التكميلي لمنطقة 3'UTR في lin-4 مرنا، مع تغييرات طفيفة على مرنا مستويات لين-4. كان يُعتقد في البداية أن هذه الظاهرة حصرية ومحددة ايليجانس ، حتى حوالي عام 2000 ، عندما تم اكتشافها في أنواع حيوانية أخرى ⁷. منذ ذلك الحين، كان هناك طوفان من المقالات البحثية التي تصف اكتشاف ووجود miRNAs في كل من النباتات والحيوانات. أكثر من 25000 ميرناس لقد تم اكتشافها حتى الآن، وبالنسبة للكثيرين، فإن الدور الدقيق الذي تلعبه في بيولوجيا الكائن الحي لا يزال بعيد المنال. 

ميرناس تمارس تأثيرها عن طريق قمع mRNAs بعد النسخ من خلال الارتباط بالمواقع التكميلية في 3 'UTRs من mRNA التي يتحكمون فيها. تكامل قوي يخصص mRNA للتدهور بينما التكامل الضعيف لا يسبب أي تغييرات في مستويات mRNA ولكنه يسبب تثبيط الترجمة. على الرغم من أن الدور الرئيسي لـ miRNA يكمن في قمع النسخ ، إلا أنها تعمل أيضًا كمنشطات في حالات نادرة ⁸. تلعب miRNAs دورًا لا غنى عنه في تطور الكائن الحي من خلال تنظيم الجينات ومنتجات الجينات بدءًا من الحالة الجنينية إلى تطوير أنظمة الأعضاء والأعضاء. ^(9-11). بالإضافة إلى دورها في الحفاظ على التوازن الخلوي، فقد تورطت miRNAs أيضًا في أمراض مختلفة مثل السرطان (ميرناس تعمل كمنشط ومثبط للجينات)، واضطرابات التنكس العصبي وأمراض القلب والأوعية الدموية. إن فهم وتوضيح دورها في الأمراض المختلفة يمكن أن يؤدي إلى اكتشاف مؤشرات حيوية جديدة مع ما يصاحب ذلك من أساليب علاجية جديدة للوقاية من الأمراض. ميرناس تلعب أيضًا دورًا حاسمًا في تطور وتسبب العدوى التي تسببها الكائنات الحية الدقيقة مثل البكتيريا والفيروسات عن طريق تنظيم جينات الجهاز المناعي لتكوين استجابة فعالة للمرض. في حالة العدوى الفيروسية، يتم إطلاق الإنترفيرون من النوع الأول (IFN alpha وIFN beta) على شكل سيتوكينات مضادة للفيروسات والتي بدورها تعدل الجهاز المناعي لتكوين استجابة قتالية. ⁽¹²). يتم تنظيم إنتاج الإنترفيرون بإحكام على مستوى النسخ والترجمة ويلعب دورًا محوريًا في تحديد الاستجابة المضادة للفيروسات من قبل المضيف. ومع ذلك ، فقد تطورت الفيروسات بشكل كافٍ لخداع الخلايا المضيفة لقمع هذه الاستجابة المناعية ، مما يوفر ميزة للفيروس لتكاثره وبالتالي تفاقم أعراض المرض ^{(12، 13)}. إن التحكم الصارم في التفاعل بين إنتاج IFN من قبل المضيف عند العدوى الفيروسية وقمعه بالفيروس المصاب يحدد مدى ومدة المرض الناجم عن الفيروس المذكور. على الرغم من أن التحكم في النسخ من إنتاج IFN والجينات المحفزة IFN ذات الصلة (ISGs) راسخة ¹⁴، فإن آلية التحكم متعدية ما زالت بعيدة المنال ¹⁵. 

الدراسة الأخيرة التي أجراها باحثون في جامعة ماكجيل بكندا و جامعة كوينز ، توفر بلفاست فهمًا ميكانيكيًا للتحكم الترجمي في IFN الإنتاج الذي يسلط الضوء على دور بروتين 4EHP في قمع إنتاج IFN-beta ومشاركة miRNA ، miR-34a. ينظم 4EHP إنتاج IFN عن طريق تعديل إسكات الترجمة الناجم عن miR-34a لـ Ifnb1 mRNA. تزيد العدوى بفيروسات الحمض النووي الريبي وتحريض بيتا IFN من مستويات miR-34a miRNA ، مما يؤدي إلى حدوث حلقة تنظيمية للتغذية المرتدة السلبية تقوم بقمع تعبير IFN beta عبر 4EHP ¹⁶. هذه الدراسة لها أهمية كبيرة في أعقاب الوباء الحالي المتسبب كوفيد-19 (عدوى يسببها فيروس RNA) لأنها ستساعد في زيادة فهم المرض وتؤدي إلى طرق جديدة للتعامل مع العدوى عن طريق تعديل مستويات miR-34a miRNA باستخدام المنشطات / المثبطات المصممة واختبارها في التجارب السريرية من أجل آثاره على استجابة IFN. كانت هناك تقارير عن تجارب سريرية تستخدم العلاج بيتا IFN ¹⁷ وستساعد هذه الدراسة في كشف الآليات الجزيئية من خلال تسليط الضوء على دور ميرنا في التنظيم الجوهري لآلية الترجمة المضيفة للحفاظ على بيئة التماثل الساكن. 

تحقيقات وأبحاث مستقبلية حول مثل هذا وغيره من المعروف والمستجد ميرناس إلى جانب تكامل هذه النتائج مع البيانات الجينومية و/أو النسخية و/أو البروتينية، لن يؤدي ذلك إلى تعزيز فهمنا الآلي للتفاعلات الخلوية والأمراض فحسب، بل سيؤدي أيضًا إلى اكتشافات جديدة. ميرنا العلاجات القائمة على استغلال miRNA كأكتيميرات (استخدام miRNA كمنشطات لاستبدال ميرناس التي تم تحورها أو حذفها) والمضادات (باستخدام miRNAs كمضادات حيث يوجد تنظيم غير طبيعي للmRNA المذكور) للأمراض البشرية والحيوانية السائدة والناشئة.  

*** 

مراجع حسابات  

1. Clairea T، Lamarthée B، Anglicheau D. MicroRNAs: جزيئات صغيرة ، تأثيرات كبيرة ، الرأي الحالي في زراعة الأعضاء: فبراير 2021 - المجلد 26 - الإصدار 1 - ص 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. أمبروس V. وظائف الرنا الميكروي الحيواني. طبيعة سجية. 2004 ، 431 (7006): 350-5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. بارتيل دي بي. MicroRNAs: علم الجينوم والتكوين الحيوي والآلية والوظيفة. زنزانة. 2004 ، 116 (2): 281-97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD و Lund AH MicroRNA والسرطان. علم الأورام الجزيئي. 2012 ، 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M ، Mohan M. MicroRNAs: التاريخ ، التكوُّن الحيوي ، ودورها المتطور في نمو الحيوان والأمراض. بيطري باتول. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. روزاليند سي لي ، روندا إل فينباوم ، فيكتور أمبروس. يشفر الجين لين -4 غير المتغاير من C. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. باسكينيلي أ ، رينهارت ب ، سلاك ف. وآخرون. حفظ التسلسل الزمني والتعبير عنه Let-7 RNA التنظيمي غير المتجانسة. الطبيعة 408 86-89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. فاسوديفان إس وتونج واي وستيتز جا. التحول من القمع إلى التنشيط: يمكن لـ MicroRNAs تنظيم الترجمة. علوم  21 ديسمبر 2007: المجلد. 318 ، العدد 5858 ، ص 1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. برنشتاين إي ، كيم سي ، كارميل إم إيه ، وآخرون. المقامر هو ضروري لتحقيق التنمية الماوس. نات جينيه 2003 ؛ 35: 215-217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. كلوسترمان الفسفور الابيض ، بلاستيرك RH. الوظائف المتنوعة للـ micro-RNAs في نمو الحيوان والأمراض. خلية التطوير. 2006 ؛ 11: 441-450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E ، Koudijs MJ ، van Eeden FJM ، et al. يعد إنزيم Dicer1 المنتج للـ microRNA ضروريًا لتطوير أسماك الزرد. نات جينيه 2003 ؛ 35: 217-218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O و Kochs G و Weber F. دائرة استجابة الإنترفيرون: الحث والقمع بواسطة الفيروسات المسببة للأمراض. علم الفيروسات. المجلد 344 ، الإصدار 1 ، 2006 ، الصفحات 119-130 ، ISSN 0042-6822 ، DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F ، Mayer-Barber K ، Sher A ، Wack A ، O'Garra A. النوع الأول interferons في الأمراض المعدية. نات ريف إمونول. 2015 فبراير ؛ 15 (2): 87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou، E.، and Thanos، D. (2008). تحفز الإصابة بالفيروسات الجمعيات الصبغية المعتمدة على NF-kappa-B التي تتوسط التعبير الجيني IFN-b أحادي المواز. الخلية 134 ، 85-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. سافان ، ر. (2014). التنظيم اللاحق للنسخ للإنترفيرون ومسارات إشاراتها. J. الانترفيرون سيتوكين Res. 34 ، 318-329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. تشانغ إكس ، تشابات سي وآخرون. التحكم المترجم بوساطة الرنا الميكروي للمناعة المضادة للفيروسات بواسطة بروتين رابط الغطاء 4EHP. Molecular Cell 81، 1–14 2021. تاريخ النشر: ١٢ فبراير ٢٠٢١. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-لعلاج COVID-19: الإدارة تحت الجلد أكثر فعالية. العلمية الأوروبية. نُشر في 12 فبراير 2021. متاح على الإنترنت على http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ تم الوصول إليه في 14 فبراير 2021.  

***