mRNAs ذاتية التضخيم (saRNAs): منصة RNA من الجيل التالي للقاحات 

Unlike conventional mRNA اللقاحات which encodes only for the target antigens, the self-amplifying mRNAs (saRNAs) encodes for non-structural proteins and promotor as well which makes saRNAs replicons capable of transcribing in vivo in the host cells. Early results indicates that their effectiveness, when given in smaller doses, is at par with that of regular doses of conventional مرنا. Due to low dose requirements, fewer side effects and longer duration of action, saRNA appears as better RNA platform for vaccines (including for v.2.0 of mRNA COVID vaccines) and newer therapeutics. No saRNA-based vaccine or drug is approved for human use yet. However, significant progress in this area has the potential to usher in a renaissance in prevention and treatment of infections and degenerative disorders.  

Needless to say, mankind is frail before pandemics like COVID. We all experienced it and were impacted by it in one way or other; millions could not live to see the next morning. Given China too had massive COVID-19 immunisations programme, the latest media reports of spurts of cases and mortality in and around Beijing is concerning. The need of preparedness and relentless pursuit of more effective اللقاحات and therapeutics cannot be underemphasised.  

The extraordinary situation presented by the COVID-19 pandemic provided an opportunity for the promising RNA technology to come out of age. Clinical trials could be completed at a record pace and مرنا based COVID لقاحات, BNT162b2 (manufactured by Pfizer/BioNTech) and مرنا-1273 (by Moderna) received EUA from the regulators and, in due course, played an important role in providing protection against the pandemic to the people especially in Europe and North America¹. These mRNA اللقاحات are based on synthetic RNA platforms. This allows for rapid, scalable and cell-free industrial production. But these are not without limitations such as high cost, cold supply chain, diminishing antibody titres, to name a few.  

مرنا اللقاحات currently in use (sometimes referred to as conventional or 1st generation مرنا اللقاحات) are based on encoding the viral antigen in synthetic RNA. A non-viral delivery system transports the transcript to the host cell cytoplasm where the viral antigen is expressed. The expressed antigen then induces immune response and provide active immunity. Because RNA degrades easily and this mRNA in the vaccine cannot self-transcribe, an appreciable amount of synthetic viral RNA transcripts (mRNA) need to be administered in the vaccine for eliciting desired immune response. But what if the synthetic RNA transcript is incorporated also with non-structural proteins and promotor genes, in addition to the desired viral antigen? Such an RNA transcript will have ability to transcribe or self-amplify itself when transported into the host cell though it will be longer and heavier and its transport to the host cells may be more complex.  

Unlike conventional (or, non-amplifying) مرنا which has codes only for the targeted viral antigen, the self-amplifying مرنا (saRNA), has ability to transcribe itself when in vivo in the host cells by virtue of presence of required codes for non-structural proteins and a promotor. mRNA vaccine candidates based on self-amplifying mRNAs are referred to as second or next generation مرنا اللقاحات. These offer better opportunities in terms of lower dosage requirements, relatively fewer side effects, and longer duration of action/effects ^(2-5). Both the versions of RNA platform are known to the scientific community for some time. In pandemic response, researchers opted for non-replicating version of mRNA platform for vaccine development in view of its simplicity and exigencies of pandemic situation and to gain experience with non-amplifying version first as prudence warranted. Now, we have two approved mRNA اللقاحات against COVID-19, and several vaccine and therapeutics candidates in pipeline such as لقاح فيروس نقص المناعة البشرية وعلاج مرض شاركو ماري توث.  

المرشحون لقاح سارنا ضد COVID-19  

الاهتمام بلقاح الحمض الريبي النووي النقال ليس بالشيء الجديد. في غضون أشهر قليلة من بداية الوباء ، في منتصف عام 2020 ، ماكاي وآخرون. قدّموا لقاحًا مُرشحًا قائمًا على saRNA أظهر ارتفاع عيار الأجسام المضادة في مصل الفئران وتحييدًا جيدًا للفيروس⁶. The phase-1 clinical trial of VLPCOV–01 (a self-amplifying RNA vaccine candidate) on 92 healthy adults whose results were published on preprint last month concluded that low dose administration of this سارنا based vaccine candidate induced immune response comparable to conventional mRNA vaccine BNT162b2 and recommends its further development as booster vaccine⁷. In another recently published study conducted as part of the COVAC1 clinical trial to develop booster dose administration strategy, a superior immune response was found in people who had previous COVID-19 and received a novel self-amplifying RNA (saRNA) COVID-19 vaccine plus a UK authorised vaccine⁸. A pre-clinical trial of novel oral vaccine candidate based on self-amplifying RNA on mouse model elicited high antibody titre⁹.  

مرشح لقاح سارنا ضد الانفلونزا  

إنفلونزا اللقاحات currently in use are based on inactivated viruses or synthetic recombinant (synthetic HA gene combined with a baculovirus)¹⁰. A self-amplifying مرنا-based vaccine candidate may induce immunity against multiple viral antigens. Pre-clinical trial of sa-mRNA bicistronic A/H5N1 vaccine candidate against influenza on mice and ferrets elicited potent antibody and T-cell response warranting evaluation on humans in clinical trials¹¹.  

حظيت اللقاحات ضد COVID-19 باهتمام مركّز لأسباب واضحة. تم إجراء بعض الأعمال قبل السريرية لتطبيق منصات RNA للعدوى والاضطرابات غير المعدية الأخرى مثل السرطانات ومرض الزهايمر والاضطرابات الوراثية ؛ ومع ذلك ، لم يتم اعتماد لقاح أو دواء قائم على saRNA للاستخدام البشري حتى الآن. يجب إجراء المزيد من الأبحاث حول استخدام اللقاحات القائمة على saRNA من أجل فهم شامل لسلامتها وفعاليتها لاستخدامها على البشر.

***

المراجع:  

1. براساد يو ، 2020. لقاح مرنا COVID-19: معلم في العلوم ومغير قواعد اللعبة في الطب. العلمية الأوروبية. تم النشر في 29 ديسمبر 2020. متاح على الإنترنت على http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. بلوم ، ك ، فان دن بيرج ، إف ، وأربوثنوت ، ب. لقاحات الحمض النووي الريبي ذاتية التضخيم للأمراض المعدية. الجين هناك 28 ، 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. بورسيف مم وآخرون 2022. لقاحات mRNA ذاتية التضخيم: طريقة العمل والتصميم والتطوير والتحسين. اكتشاف المخدرات اليوم. المجلد 27 ، العدد 11 ، نوفمبر 2022 ، 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. بلاكني أيه كيه وآخرون 2021. تحديث على تطوير لقاح mRNA ذاتي التضخيم. لقاحات 2021 ، 9 (2) ، 97 ؛ https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. آنا بلاكني الجيل القادم من لقاحات RNA: تضخيم ذاتي RNA. Biochem (لوند) 13 أغسطس 2021 ؛ 43 (4): 14-17. دوى: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. مكاي ، بي إف ، هو ، ك ، بلاكني ، إيه كيه وآخرون. تضخيم الذات من RNA SARS-CoV-2 لقاح الجسيمات النانوية الدهنية يحفز عيار الأجسام المضادة عالية التحييد في الفئران. نات كومون 11 ، 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W. وآخرون 2022. سلامة ومناعة لقاح الحمض النووي الريبي المضخم ذاتيًا لـ SARS-CoV-2 الذي يعبر عن RBD: دراسة عشوائية ، أعمى المراقب ، المرحلة 1. ما قبل الطباعة medRxiv 2022.11.21.22281000 ؛ تم النشر في 22 تشرين الثاني (نوفمبر) 2022. دوى: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. إليوت تي وآخرون. (2022) تعزيز الاستجابات المناعية بعد التطعيم غير المتجانسة بلقاحات RNA و mRNA COVID-19 ذاتية التضخيم. بلوس باثوج 18 (10): e1010885. تاريخ النشر: 4 أكتوبر 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha، R.، Hashemi-Shahri، SM & Jebali، A. تقييم اللقاحات الفموية الجديدة بناءً على جزيئات دهون الحمض النووي الريبي ذاتية التضخيم (saRNA LNPs) ، و Lactobacillus plantarum LNPs المنقولة بواسطة saRNA ، و Lactobacillus plantarum المنقولة من saRNA لتحييد SARS-CoV -2 متغيرات ألفا ودلتا. Sci Rep 11، 21308 (2021). تاريخ النشر: ٢٩ أكتوبر ٢٠٢١. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. كيف تصنع لقاحات الأنفلونزا. متاح على الإنترنت على https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm الوصول إليها على 18 ديسمبر 2022. 

11. Chang C.، et al 2022. تعمل لقاحات الأنفلونزا ثنائية التكثيف الذاتية على الرنا المرسال على زيادة الاستجابات المناعية التفاعلية في الفئران وتمنع العدوى في القوارض. طرق العلاج الجزيئي والتطور السريري. المجلد 27 ، 8 ديسمبر 2022 ، الصفحات 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***