تشير العديد من الدراسات إلى أن تنشيط الجسيم الملتهب NLRP3 مسؤول عن متلازمة الضائقة التنفسية الحادة و / أو إصابة الرئة الحادة (ARDS / ALI) التي تظهر في مرضى COVID-19 المصابين بأمراض خطيرة والتي غالبًا ما تؤدي إلى الوفاة بسبب فشل العديد من الأعضاء. يشير هذا إلى أن NLRP3 قد يلعب دورًا مهمًا جدًا في الدورة السريرية. وبالتالي ، هناك حاجة ملحة لوضع هذه الفرضية للاختبار لاستكشاف NLRP3 كهدف دوائي محتمل لمكافحة COVID-19.
تسبب مرض كوفيد -19 في إحداث فوضى في جميع أنحاء العالم مما أثر على ملايين الأرواح وعطل الاقتصاد العالمي بأسره. يعمل الباحثون في العديد من البلدان ضد الوقت لإيجاد علاج لمكافحة COVID-19 بحيث يمكن علاج الناس بسرعة والعودة إلى الحياة الطبيعية. تشمل الاستراتيجيات الرئيسية التي يتم استغلالها حاليًا تطوير الأدوية الجديدة وإعادة توظيفها1,2 التي تستند إلى أهداف الأدوية التي تم تحديدها من خلال دراسة تفاعلات المضيف الفيروسي ، واستهداف البروتينات الفيروسية لوقف تكاثر الفيروس وتطوير اللقاح. يمكن أن يؤدي فهم علم أمراض مرض كوفيد -19 بمزيد من التفصيل من خلال فهم آلية عمله ، إلى تحديد أهداف دوائية جديدة يمكن استخدامها لتطوير أهداف جديدة وإعادة توظيفها. المخدرات ضد هذه الأهداف.
في حين أن غالبية (حوالي 80٪) من مرضى كوفيد -19 يصابون بحمى خفيفة وسعال ويعانون من آلام في العضلات ويتعافون في فترة 14-38 يومًا ، فإن معظمهم بقسوة المرضى المرضى وأولئك الذين لا يتعافون يصابون بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة و / أو إصابة الرئة الحادة (ARDS / ALI) ، مما يؤدي إلى فشل العديد من الأعضاء مما يؤدي إلى الوفاة3. تورط عاصفة السيتوكين في تطوير ARDS / ALI4. من المحتمل أن تكون عاصفة السيتوكين هذه ناتجة عن تنشيط NLRP3 الالتهابي (مركب بروتين متعدد القوارض يبدأ الاستجابات الالتهابية عند التنشيط بواسطة محفزات مختلفة5) بواسطة بروتينات SARS-CoV-26-9 الذي يشير إلى NLRP3 باعتباره مكونًا فسيولوجيًا مرضيًا رئيسيًا في تطوير ARDS / ALI10-14، مما يؤدي إلى فشل الجهاز التنفسي لدى المرضى.
يلعب NLRP3 دورًا مهمًا في جهاز المناعة الفطري. في حالة فسيولوجية طبيعية ، يوجد NLRP3 في حالة غير نشطة مرتبطة ببروتينات معينة في السيتوبلازم. عند التنشيط بواسطة المنبهات ، فإنه يؤدي إلى استجابات التهابية تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المصابة التي يتم تطهيرها من النظام ، ويعود NLRP3 إلى حالته غير النشطة. يساهم الجسيم الملتهب NLRP3 أيضًا في تنشيط الصفائح الدموية والتجمع وتشكيل الجلطة في المختبر.15. ومع ذلك ، في حالة فيزيولوجية مرضية مثل عدوى COVID-19 ، يحدث التنشيط غير المنظم لـ NLRP3 مما يتسبب في عاصفة خلوية. يتسبب إطلاق السيتوكينات المنشطة للالتهابات في تسلل الحويصلات الهوائية في الرئتين مما يؤدي إلى التهاب رئوي خاطف وفشل تنفسي لاحق ، ولكنه قد يسبب أيضًا تجلط الدم عن طريق تمزق اللويحات في الأوعية الدموية بسبب الالتهاب. كان التهاب عضلة القلب في جزء كبير من المرضى في المستشفى بسبب COVID-1916.
بالإضافة إلى ذلك ، أظهر NLRP3 الالتهابي ، عند تحفيز محدد ، المشاركة في التسبب في العقم عند الذكور عن طريق تحريض السيتوكين الالتهابي في خلايا سيرتولي17.
لذلك ، في ضوء الأدوار المذكورة أعلاه ، يبدو أن الجسيم الملتهب NLRP3 يلعب دورًا مهمًا للغاية في المسار السريري لمرضى COVID-19 المصابين بأمراض خطيرة. وبالتالي ، هناك حاجة ملحة لوضع هذه الفرضية للاختبار لاستكشاف NLRP3 الالتهاب كهدف دوائي لمكافحة COVID-19. يتم اختبار هذه الفرضية من قبل العلماء اليونانيين الذين خططوا لدراسة سريرية عشوائية تسمى GRECCO-19 للتحقيق في التأثيرات المثبطة للكولشيسين على NLRP3 الالتهاب.18.
بالإضافة إلى ذلك ، ستوفر الدراسات حول أدوار الجسيم الملتهب NLRP3 أيضًا رؤى إضافية حول علم الأمراض وتطور مرض COVID-19. سيساعد هذا الأطباء على إدارة المرضى بشكل أفضل خاصة أولئك الذين يعانون من أمراض مصاحبة مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والمرضى المسنين. في المرضى المسنين ، تؤدي العيوب المرتبطة بالعمر في الخلايا التائية والخلايا البائية إلى زيادة التعبير عن السيتوكينات ، مما يؤدي إلى مزيد من الاستجابات الالتهابية لفترات طويلة ، مما قد يؤدي إلى نتائج سريرية سيئة.16.
***
المراجع:
1. Soni R. ، 2020. نهج جديد لـ "إعادة توظيف" الأدوية الحالية لـ COVID-19. العلمية الأوروبية. تم النشر في 07 مايو 2020. متاح على الإنترنت على https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ تم الوصول إليه في 08 مايو 2020.
2. Soni R. ، 2020. لقاحات COVID-19: سباق مع الزمن. العلمية الأوروبية. تم النشر في 14 أبريل 2020. متاح على الإنترنت على https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ تم الوصول إليه في 07 مايو 2020.
3. Liming L.، Xiaofeng L.، et al 2020. تحديث عن الخصائص الوبائية للالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا الجديد COVID-19). المجلة الصينية لعلم الأوبئة ، 2020,41،XNUMX: النشر المسبق عبر الإنترنت. DOI:
4. Chousterman BG ، Swirski FK ، Weber GF. 2017. العاصفة الخلوية والتسبب في مرض تعفن الدم. ندوات في علم أمراض المناعة. 2017 يوليو ؛ 39 (5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y ، Wang H ، Kouadir M ، et al. ، 2019. التطورات الحديثة في آليات تنشيط NLRP3 الالتهابي ومثبطاته. موت الخلايا والمرض 10 ، رقم المادة: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL، Verdiá-Báguena، C.، Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. ينقل بروتين فيروس كورونا E المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة أيونات الكالسيوم وينشط الجسيم الملتهب NLRP3. علم الفيروسات، 485 (2015)، pp.330-339، DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS ، Nabar NR ، وآخرون 2019. يتسبب إطار القراءة المفتوح لـ SARS-Coronavirus-8b في مسارات الإجهاد داخل الخلايا وينشط الجراثيم الالتهابية NLRP3. اكتشاف موت الخلية ، 5 (1) (2019) ص. 101 ، دوي: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL ، Yuen KS ، وآخرون 2019. ينشط بروتين ORF3a التاجي لمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة الجسيم الالتهابي NLRP3 عن طريق تعزيز الانتشار المعتمد على TRAF3 لـ ASC. FASEB J، 33 (8) (2019)، pp. 8865-8877، DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY، Moriyama، M.، et al 2019. المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة الفيروس التاجي Viroporin 3a ينشط NLRP3 Inflammasome. علم الأحياء الدقيقة الحدودي ، 10 (يناير) (2019) ، ص. 50 ، دوي: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ ، Canning BA ، وآخرون. 2014. دور حاسم في NLRP3 Inflammasome أثناء إصابة الرئة الحادة. J إمونول ، 192 (12) (2014) ، ص 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D ، Ren W ، et al ، 2018. تنظيم التهاب الجسيمات الالتهابية NLRP3 والتضخم الضامة عن طريق مسار إشارات P38 MAPK في نموذج فأر لإصابة رئوية حادة. Mol Med Rep، 18 (5) (2018) ، الصفحات 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD ، Crother TR ، وآخرون 2014: إن الجسيم الملتهب NLRP3 مطلوب لتطوير نقص الأكسجة في LPS / إصابات الرئة الحادة في التهوية الميكانيكية. Am J Respir Cell Mol Biol، 50 (2) (2014)، pp.270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T ، Kim YS ، وآخرون 2012. السيتوكينات الخاضعة للتنظيم الالتهابي هي وسطاء مهمون لإصابة الرئة الحادة. Am J Respir Crit Care Med، 185 (11) (2012) ، الصفحات 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. أكاديمية العلوم البلغارية 2020. الأخبار - تؤكد الأدلة السريرية الجديدة فرضية علماء BAS عن دور NLRP3 الالتهابي في التسبب في مضاعفات COVID-19. تم النشر في 29 أبريل 2020. متاح على الإنترنت على http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ تم الوصول إليه في 06 مايو 2020.
15. Qiao J، Wu X، et al. 2018. ينظم NLRP3 الصفائح الدموية Integrin ΑIIbβ3 الخارجية - InSignaling ، الارقاء والتخثر الشرياني. Haematologica سبتمبر 2018: 103-1568 ؛ DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F ، Yu T ، وآخرون. 2020. الدورة السريرية وعوامل الخطر لوفيات المرضى الداخليين البالغين المصابين بـ COVID-19 في ووهان ، الصين: دراسة أترابية بأثر رجعي. لانسيت (مارس 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S ، Todorova K ، Jabeen A ، وآخرون. 2016. تحتوي خلايا سيرتولي على جسيم التهاب NALP3 وظيفي يمكنه تعديل البلعمة الذاتية وإنتاج السيتوكين. Nature Scientific Reports المجلد 6 ، رقم المادة: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG ، Siasos G ، Giannopoulos G ، Vrachatis DA ، et al. 2020. الدراسة اليونانية في آثار الكولشيسين في الوقاية من مضاعفات COVID-19 (دراسة GRECCO-19): الأساس المنطقي وتصميم الدراسة. ClinicalTrials.gov معرف: NCT04326790. المجلة اليونانية لأمراض القلب (تحت الطبع). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
