قام الباحثون ببناء مكتبة إرساء افتراضية كبيرة من شأنها أن تساعد في اكتشاف عقاقير وعلاجات جديدة بسرعة
لتطوير عقاقير وأدوية جديدة للأمراض ، هناك طريقة محتملة تتمثل في "فحص" عدد كبير من الجزيئات العلاجية وتوليد "خيوط". إكتشاف عقار هي عملية طويلة وصعبة. لتسريع عملية اكتشاف دواء جديد ، تستخدم شركات الأدوية عمومًا الهياكل الأساسية (تسمى السقالات) للجزيئات الشبيهة بالعقاقير المعروفة بالفعل لأن استكشاف جزيء جديد أمر شاق ومكلف.
نهج اكتشاف المخدرات القائم على الهيكل
النمذجة الحسابية تليها واقعي أو في سيليكو يعد إرساء المركبات الكيميائية على البروتين المستهدف طريقة بديلة واعدة لتسريع عملية الدواء اكتشاف وخفض تكاليف المختبر. أصبح الالتحام الجزيئي الآن جزءًا لا يتجزأ من البنية المعتمدة على الكمبيوتر تصميم الأدوية. تتوفر العديد من البرامج مثل AutoDock و DOCK والتي يمكنها أداء الإرساء بشكل مستقل في أنظمة الكمبيوتر عالية التكوين. يتم أخذ التركيب الجزيئي ثلاثي الأبعاد للمستقبل المستهدف إما من طريقة تجريبية مثل علم البلورات بالأشعة السينية أو من خلال سيليكو نمذجة التنادد. ZINC هي قاعدة بيانات مفتوحة المصدر متاحة تجاريًا لـ 230 مليون مركب متوفر تجاريًا بتنسيق ثلاثي الأبعاد يمكن تنزيله ويمكن استخدامه في الالتحام الجزيئي والفحص الافتراضي بعد الالتحام ، ويمكن تحليل الجزيئات بصريًا حول مدى جودة ارتباطها ببروتين المستقبل. يتضمن هذا التحليل طاقات الربط المحسوبة وتوافقها ثلاثي الأبعاد. يمكن أن يوفر التفاعل بين المركب والبروتين المستهدف معلومات حول الخصائص الدوائية لهذا الجزيء. توفر النمذجة الحاسوبية والالتحام فرصة لفحص عدد كبير من الجزيئات قبل الانتقال إلى المختبر الرطب ، مما يقلل من الموارد حيث يلزم إنشاء بنية تحتية حسابية لمرة واحدة فقط.
بناء واستخدام مكتبة كبيرة لرسو السفن السيليكو
في دراسة جديدة نشرت في طبيعة، قام الباحثون بتحليل الالتحام الافتراضي القائم على الهيكل لمكتبة تحتوي على 170 مليون جزيء مذهل. تستند هذه المكتبة إلى دراسة سابقة استخدمت طريقة الإرساء الافتراضية القائمة على الهيكل لفهم تأثيرات عقار مضاد للذهان و LSD الالتحام في المستقبلات الخاصة بهما. ساعدت هذه الدراسة في تصميم مسكن للألم بنجاح يمكنه ربط المسكن بشكل انتقائي ناقصًا الآثار الجانبية للمورفين.
من المعروف وجود الملايين من الجزيئات المتنوعة الشبيهة بالعقاقير ولكن يتعذر الوصول إليها بسبب القيود التي تواجهها في بناء المكتبات الجزيئية. يمكن أن تُظهر تقنية الإرساء الافتراضية إيجابيات خاطئة تسمى "الأفخاخ" والتي قد تكون مثبتة جيدًا سيليكو لكنهم لن يتمكنوا من تحقيق نتيجة مماثلة في الاختبارات المعملية وقد يكونوا غير نشطين بيولوجيًا. للتغلب على هذا السيناريو ، ركز الباحثون على الجزيئات التي كانت من تفاعلات كيميائية ذات خصائص جيدة وفهمت 130 من خلال استخدام 70,000 لبنة كيميائية مختلفة. المكتبة متنوعة للغاية حيث أنها تمثل 10.7 مليون سقالة لم تكن جزءًا من أي مكتبة أخرى. تمت محاكاة هذه المركبات على الكمبيوتر مما ساهم في نمو المكتبة والحد من وجود الأفخاخ.
أجرى الباحثون تجارب الالتحام باستخدام الهياكل البلورية للأشعة السينية لمستقبلين ، الأول D4 مستقبلات الدوبامين - وهو بروتين مهم ينتمي إلى عائلة المستقبلات المقترنة بالبروتين G الذي ينفذ أعمال الدوبامين - رسول كيميائي للدماغ. يُعتقد أن مستقبل D4 يلعب دورًا مركزيًا في الإدراك ووظائف الدماغ الأخرى التي تتأثر أثناء المرض العقلي. ثانيًا ، قاموا بالالتحام على إنزيم AmpC وهو سبب رئيسي لمقاومة بعض المضادات الحيوية ويصعب منعه. تم وضع أفضل 549 جزيء من الالتحام لمستقبل D4 وأعلى 44 من إنزيم AmpC في القائمة المختصرة ، وتم تصنيعها واختبارها في المختبر. أشارت النتائج إلى أن العديد من الجزيئات ترتبط بقوة وبشكل خاص بمستقبلات D4 (بينما لا ترتبط بمستقبلات D2 و D3 التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بـ D4). جزيء واحد ، مادة رابطة قوية من إنزيم AmpC ، غير معروف حتى الآن. كانت نتائج الالتحام مؤشرا على نتائج الاختبار في المقايسة الحيوية.
المكتبة المستخدمة في الدراسة الحالية كبيرة ومتنوعة وبالتالي كانت النتائج قوية وواضحة تؤكد أن الإرساء الافتراضي مع المكتبات الكبيرة يمكن أن يتنبأ بشكل أفضل وبالتالي يتفوق على الدراسات المتعددة باستخدام مكتبات أصغر. المركبات المستخدمة في هذه الدراسة متاحة مجانًا في مكتبة ZINC التي يتم توسيعها ومن المتوقع أن تنمو إلى علامة المليار بحلول عام 1. لا تزال عملية اكتشاف الرصاص أولاً ثم تصميمه في عقار أمرًا صعبًا ، ولكن مكتبة أكبر سيوفر الوصول إلى أحدث المركبات الكيميائية التي قد تؤدي إلى نتائج مفاجئة. تعرض هذه الدراسة في silico النمذجة الحاسوبية والالتحام باستخدام مكتبات قوية كنهج واعد لاكتشاف مركبات علاجية جديدة محتملة لأمراض مختلفة.
***
{يمكنك قراءة ورقة البحث الأصلية عن طريق النقر فوق ارتباط DOI الوارد أدناه في قائمة المصدر (المصادر) المذكورة}
المصدر (ق)
1. Lyu J وآخرون. 2019. مكتبة لرسو السفن كبيرة جدًا لاكتشاف أنماط كيميائية جديدة. الطبيعة.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. ستيرلنج تي وإيروين جي جي 2015. الزنك 15 – ليجند الاكتشاف للجميع. J. كيم. المشاة. نموذج.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
