مزيج من النهج البيولوجي والحسابي لدراسة تفاعلات البروتين البروتين (PPIs) بين الفيروس والبروتينات المضيفة من أجل تحديد الأدوية وإعادة استخدامها لعلاج فعال لـ COVID-19 وربما العدوى الأخرى أيضًا
تتضمن الاستراتيجيات المعتادة للتعامل مع العدوى الفيروسية تصميم الأدوية المضادة للفيروسات وتطوير اللقاحات. في الأزمة الحالية غير المسبوقة ، يواجه العالم بسبب كوفيد-19 بسبب السارس- CoV-2 فيروس، النتائج من كلا النهجين أعلاه تبدو بعيدة للغاية لتقديم أي نتائج تبعث على الأمل.
اعتمد فريق من الباحثين الدوليين مؤخرًا (1) نهجًا جديدًا (استنادًا إلى كيفية تفاعل الفيروسات مع المضيفين) من أجل "إعادة توجيه" الأدوية الموجودة لتحديد الأدوية الجديدة قيد التطوير ، والتي يمكن أن تساعد في مكافحة عدوى COVID-19 بشكل فعال. من أجل فهم كيفية تفاعل SARS-CoV-2 مع البشر ، استخدم الباحثون مزيجًا من التقنيات البيولوجية والحسابية لإنشاء "خريطة" للبروتينات البشرية التي تتفاعل معها البروتينات الفيروسية وتستخدمها لإحداث العدوى لدى البشر. تمكن الباحثون من تحديد أكثر من 300 بروتين بشري تتفاعل مع 26 بروتينًا فيروسيًا مستخدمة في الدراسة (2). كانت الخطوة التالية هي تحديد الأدوية الموجودة وكذلك الأدوية قيد التطوير والتي قد تكون "أغراض أخرى"لعلاج عدوى COVID-19 من خلال استهداف تلك البروتينات البشرية.
أدى البحث إلى تحديد فئتين من الأدوية التي يمكن أن تعالج بفعالية وتقلل من مرض COVID-19: مثبطات ترجمة البروتين بما في ذلك zotatifin و ternatin-4 / plitidepsin ، والأدوية المسؤولة عن تعديل البروتين لمستقبلات Sigma1 و Sigma 2 داخل مستقبلات Sigma28 و Sigma 144418. بما في ذلك البروجسترون ، PBXNUMX ، PD-XNUMX ، هيدروكسي كلوروكين ، الأدوية المضادة للذهان هالوبيريدول وكلوبيرازين ، سيراميسين ، دواء مضاد للاكتئاب ومضاد للقلق ، ومضادات الهيستامين كليماستين وكلوبيراستين.
من بين مثبطات ترجمة البروتين ، لوحظ أقوى تأثير مضاد للفيروسات في المختبر ضد COVID-19 مع zotatifin ، والذي يخضع حاليًا للتجارب السريرية للسرطان ، و ternatin-4 / plitidepsin ، الذي تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج المايلوما المتعددة.
من بين الأدوية التي تعدل مستقبلات Sigma1 و Sigma2 ، هالوبيريدول المضاد للذهان ، المستخدم لعلاج الفصام ، أظهر نشاطًا مضادًا للفيروسات ضد السارس- CoV-2. أظهر اثنان من مضادات الهيستامين القوية ، كليماستين وكلوبيراستين ، أيضًا نشاطًا مضادًا للفيروسات ، كما فعل PB28. كان التأثير المضاد للفيروسات الذي أظهره PB28 أكبر بحوالي 20 مرة من هيدروكسي كلوروكين. من ناحية أخرى ، أظهر هيدروكسي كلوروكين أنه بالإضافة إلى استهداف مستقبلات Sigma1 و -2 ، يرتبط أيضًا ببروتين يعرف باسم hERG ، المعروف بتنظيم النشاط الكهربائي في القلب. قد تساعد هذه النتائج في تفسير المخاطر المحتملة المرتبطة باستخدام هيدروكسي كلوروكوين ومشتقاته كعلاج محتمل لـ COVID-19.
على الرغم من أن الدراسات المختبرية المذكورة أعلاه قد أسفرت عن نتائج واعدة ، فإن "إثبات الحلوى" سيعتمد على كيفية أداء جزيئات الأدوية المحتملة هذه في التجارب السريرية ويؤدي إلى علاج معتمد لـ COVID-19 قريبًا. تفرد الدراسة هو أنها توسع معرفتنا حول فهمنا الأساسي لكيفية تفاعل الفيروس مع المضيف مما يؤدي إلى تحديد البروتينات البشرية التي تتفاعل مع البروتينات الفيروسية وكشف النقاب عن المركبات التي قد لا تكون واضحة للدراسة في بيئة فيروسية.
هذه المعلومات التي تم الكشف عنها من هذه الدراسة لم تساعد العلماء فقط في تحديد الأدوية المرشحة الواعدة بسرعة لمتابعة التجارب السريرية ، ولكن يمكن استخدامها لفهم وتوقع تأثير العلاجات التي تحدث بالفعل في العيادة ويمكن أيضًا توسيع نطاق اكتشاف الأدوية مقابل الأدوية الأخرى. الأمراض الفيروسية وغير الفيروسية.
***
المراجع:
1. معهد باستير ، 2020. الكشف عن كيفية اختطاف السارس COV-2 للخلايا البشرية ؛ يشير إلى الأدوية التي يمكن أن تحارب COVID-19 والعقار الذي يساعد في نموه المعدي. بيان صحفي نُشر في 30 أبريل 2020. متاح على الإنترنت على https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its تم الوصول إليه في 06 مايو 2020.
2. جوردون ، دي وآخرون. 2020. خريطة تفاعل البروتين SARS-CoV-2 تكشف عن أهداف إعادة استخدام الأدوية. طبيعة (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
