MM3122: مرشح رئيسي لعقار جديد مضاد للفيروسات ضد COVID-19

TMPRSS2 هو هدف دوائي مهم لتطوير الأدوية المضادة للفيروسات ضد COVID-19. MM3122 هو مرشح رئيسي أظهر نتائج واعدة في النماذج المختبرية والحيوانية.  

هانت لاكتشاف الرواية مضادة للفيروسات المخدرات ضد كوفيد-19، وهو المرض الذي أحدث فوضى في العامين الماضيين وأدى إلى انهيار اقتصادات العديد من البلدان في العالم. يمثل كل من مستقبل ACE2 والبروتياز السيري عبر الغشاء من النوع 2 (TMPRSS2) أهدافًا ممتازة لاكتشاف الأدوية حيث يسهل كلاهما دخول الفيروس إلى الخلايا الظهارية للرئة.¹. مجال ربط المستقبلات (RBD) الخاص بـ السارس COV-2 تلتصق الفيروسات بمستقبلات ACE2 ويساعد بروتين TMPRSS2 في شطر بروتين (S) الفيروسي ، وبالتالي بدء دخول الفيروس ويساعد أيضًا على الهروب من جهاز المناعة². ستركز مقالة المراجعة هذه على دور وتعبير TMPRSS2 في البشر ولماذا تقدم كهدف علاجي جذاب لتطوير مثبطات وتطوير MM3122³، رواية عقار الذي يعمل كمثبط TMPRSS2. 

ينتمي TMPRSS2 إلى أحد أفراد عائلة سيرين بروتياز وهو مسؤول عن العديد من العمليات المرضية والفسيولوجية التي تحدث في جسم الإنسان. يشق TMPRSS2 وينشط بروتين SARS-CoV-2 Spike أثناء اندماج الغشاء ، وبالتالي زيادة الدخول الفيروسي إلى الخلايا المضيفة. ربطت الدراسات الاختلافات الجينية والاختلافات بين الجنسين وأنماط التعبير عن TMPRSS2 مع قابلية وشدة كوفيد-19 مرض. لقد ثبت أن نشاط TMPRSS2 كان أعلى في السكان الإيطاليين من نظرائهم في شرق آسيا وأوروبا مما أدى إلى درجة أعلى من الوفيات وشدة مرض COVID-19 في إيطاليا⁴. بالإضافة إلى ذلك ، يزيد التعبير عن TMPRSS2 مع تقدم العمر مما يجعل كبار السن أكثر عرضة للإصابة بـ COVID-19⁵. أظهرت دراسة أخرى أن ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون يرتبط بزيادة تعبير TMPRSS2¹، مما يجعل السكان الذكور أكثر عرضة للإصابة بـ COVID-19 مقارنة بالإناث في الفئة العمرية المسنة. إن التعبير الأعلى عن TMPRSS2 له دور في تطور سرطان البروستاتا لدى الرجال⁶. 

اعتمد تطوير MM3122 على أسس هيكلية عقلانية عقار تصميم. ينتمي هذا إلى فئة المركبات المعروفة باسم كيتوبنزوثيازول، وهي متميزة من الناحية الهيكلية وتظهر نشاطًا محسنًا على المثبطات المعروفة الموجودة مثل كاموستات ونفاموستات. MM3122 كان لديه IC₅₀ (تركيز مثبط نصف الحد الأقصى) من 340 بيكومولار (بيكومولار) ضد بروتين TMPRSS2 المعبر عنه بشكل متجانس ، و EC₅₀ من 74 نانومتر في تثبيط تأثيرات الاعتلال الخلوي التي يسببها فيروس SARS-CoV-2 في خلايا Calu-3³. استنادًا إلى دراسات الفئران ، يُظهر MM3122 ثباتًا وأمانًا استقلابيًا ممتازًا وله عمر نصف يبلغ 8.6 ساعة في البلازما و 7.5 ساعة في أنسجة الرئة. هذه الخصائص ، إلى جانب فعاليتها في المختبر ، تجعل MM3122 مرشحًا مناسبًا للمزيد في الجسم الحي التقييم ، مما يؤدي إلى دواء واعد لعلاج COVID-19. 

***

المراجع:   

1. سيد عليناغي س ، مهرتك م ، محسن بور ، م وآخرون. 2021. القابلية الوراثية لـ COVID-19: مراجعة منهجية للأدلة الحالية. يورو J ميد الدقة 26 46 (2021). معرف الهوية الرقمي: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. شانغ ي ، وان واي ، لو سي وآخرون. 2020. آليات دخول خلية SARS-CoV-2. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم مايو 2020 ، 117 (21) 11727-11734 ؛ DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. ماهوني م. وآخرون 2021. هناك فئة جديدة من مثبطات TMPRSS2 تمنع دخول الفيروسين SARS-CoV-2 و MERS-CoV وتحمي خلايا الرئة الظهارية البشرية. PNAS 26 أكتوبر 2021 (118) e43 ؛ DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S، Sreenivasulu K، Mitra P، Misra S، Sharma P. 2021. دور المتغيرات الجينية والتعبير الجيني في حساسية وشدة COVID-19.  آن لاب ميد 2021 ؛ 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. بينغ جي ، صن جي ، جاو تشاو وآخرون، 2021. الفروق العمرية والجنس في تعبيرات ACE2 و TMPRSS2 في الخلايا الظهارية للفم. جي ترجمة ميد 19 358 (2021). معرف الهوية الرقمي: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J، Das P، Sarker S، Roy AK، Ruhul Momen AZM، 2021. . 2 ، معرف المقالة 2 ، 2021 صفحات ، 2706789. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***