هل يمكن لمولنوبيرافير من شركة ميرك وباكسلوفيد من شركة فايزر ، وهما العقاران الجديدان المضادان للفيروسات ضد COVID-19 التعجيل بنهاية الوباء؟

مولنوبيرافير، أول دواء يتم تناوله عن طريق الفم في العالم عقار (التي وافقت عليها MHRA، المملكة المتحدة) ضد كوفيد-19 إلى جانب الأدوية القادمة مثل باكسلوفيد وحملة التطعيم المستمرة، قد أثارت الآمال في أن جائحة كوفيد-19 قد ينتهي قريبًا مما يعيد الحياة إلى طبيعتها. مولنوبيرافير (Lagevrio) هو دواء واسع النطاق فعال ضد مجموعة من فيروسات كورونا بما في ذلك المركبات العضوية المتطايرة (المتغيرات المثيرة للقلق) بسبب آلية عملها. تتمثل المزايا الرئيسية لهذه الأدوية الفموية في أنها تقلل من تكلفة العناية المركزة في المستشفى (حيث يمكن تناولها عن طريق الفم في أماكن خارج المستشفى) ، وبالتالي تقليل العبء على نظام الرعاية الصحية والموارد ، ووقف التقدم السريري للمرض إلى الخطورة إذا تؤخذ في الوقت المناسب (في غضون خمسة أيام من ظهور المرض) وتقي من الوفيات ، وهي فعالة ضد مجموعة واسعة من فيروسات كورونا ، بما في ذلك المركبات العضوية المتطايرة. 

أودى جائحة COVID-19 بحياة أكثر من 5 ملايين شخص منذ مارس 2020 ، مع أكثر من 252 مليون حالة في جميع أنحاء العالم وتسبب في عبء مالي واقتصادي غير مسبوق.  

أدى إدخال إذن الطوارئ للقاحات إلى جانب حملة التطعيم الهائلة إلى خفض معدل الوفيات إلى حوالي 10 ٪ مما شوهد خلال فترات ما قبل التطعيم. ومع ذلك ، لا يبدو أن الوباء قد اقترب من النهاية كما يتضح من البيانات المذكورة في الجدول الأول.  

الجدول الأول: الوضع الحالي للوفيات مقابل عدد حالات COVID-19 الجديدة مقارنة بالسكان الملقحين 

في الواقع ، يبدو أن العديد من البلدان حاليًا في خضم الموجة الثالثة. بدأت حالات COVID-19 في جميع أنحاء أوروبا في الوصول إلى مستويات قياسية ، مما يجعل المنطقة بؤرة الوباء. في الأسبوعين الماضيين ، شهدت أوروبا وآسيا الوسطى زيادة بنسبة 6٪ و 12٪ على التوالي في عدد حالات الإصابة بـ COVID-19. خلال الشهر الماضي ، واجهت المنطقة زيادة بنسبة 55٪ في حالات الإصابة الجديدة بـ COVID-19 وهو ما يمثل 59٪ من جميع الحالات على مستوى العالم و 48٪ من الوفيات المبلغ عنها.¹ يزداد الوضع تعقيدًا في دول وسط وشرق أوروبا مثل رومانيا وبلغاريا وأوكرانيا وما إلى ذلك بسبب انخفاض معدلات التطعيم مقارنة بأوروبا الغربية.  

الوضع في الولايات المتحدة بعيد كل البعد عن أن يكون مرضيا. في الصين ، هناك تقارير إعلامية عن تسييج بكين كإجراء وقائي ضد تفشي المرض في العديد من المقاطعات داخل البلاد. على الرغم من مستوى التطعيم الذي تم تحقيقه ، إذا كانت هذه الاتجاهات الحالية تشير إلى أي مؤشر ، فلا يبدو أن هناك أي ضمان ، بأن بقية مناطق العالم لن ترى وضعًا مشابهًا لما نراه في أوروبا وآسيا الوسطى حاليًا ، في المستقبل القريب. 

مع هذه الخلفية ، فإن الإعلانات الأخيرة عن النتائج المشجعة للتجارب السريرية للحبوب الجديدة المضادة للفيروسات (Molnupiravir من Merck و Paxlovid من شركة Pfizer) ضد COVID-19 والموافقة السريعة اللاحقة على Molnupiravir في المملكة المتحدة تكتسب أهمية باعتبارها السطر الثاني الجديد المتاح شفوياً الحماية (بعد التطعيم) للحالات التي تم تشخيصها حديثًا ضد تطور أعراض المرض ، وبالتالي منع متطلبات الاستشفاء أو حتى الوفاة.  

النهج الحالية للتعامل مع الوباء  

تعرض فيروسات كورونا معدلات عالية بشكل ملحوظ من الأخطاء أثناء النسخ المتماثل (بسبب نقص نشاط نوكلياز التصحيح المطبوع في البوليميراز الخاص بها) والتي تظل غير مصححة وتتراكم لتعمل كمصدر للاختلاف. المزيد من النقل ، المزيد من أخطاء النسخ والمزيد من الطفرات المتراكمة في الجينوم ، مما يؤدي إلى تطور متغيرات جديدة. ومن ثم ، فإن القيود الاجتماعية للحد من انتقال العدوى مهمة لمنع الحالات الجديدة وكذلك لمنع تطور متغيرات جديدة. إلى حد بعيد ، أظهر التطعيم وعدًا كبيرًا في الوقاية من أعراض المرض والتقدم إلى الخطورة ، مما يتطلب دخول المستشفى. في البلدان ذات معدلات التطعيم المرتفعة مثل المملكة المتحدة ، تنخفض معدلات الوفيات إلى حوالي 10٪ مما شوهد خلال الموجات السابقة. ومع ذلك ، هناك عدد كبير من الأشخاص الذين يحتاجون إلى العلاج في المستشفى.  

للحالات الخفيفة إلى الشديدة ، تم تجربة أساليب مختلفة. تتطلب الحالات الشديدة بشكل معتدل دعم الأكسجين ، بينما تتطلب الحالات الشديدة التنبيب مع العناية المركزة. وجد أن الديكساميثازون هو الأكثر فعالية من حيث التكلفة في حالات الاستشفاء الشديدة. يبدو أن مضاد الفيروسات ، remdesivir فعال ولكنه مكلف ، وبالتالي من غير المرجح أن يكون علاجًا فعالًا من حيث التكلفة لـ COVID-19².  

الجدول الثاني. تصنيف عقاقير COVID-19 بناءً على آلية العمل

تنقسم الأدوية المضادة للفيروسات لـ COVID-19 إلى ثلاث مجموعات (راجع النقطة رقم 1 في الجدول II أعلاه). تتكون المجموعة الأولى من أدوية مثل Umifenovir (المستخدمة حاليًا لعلاج الأنفلونزا في روسيا والصين) تمنع دخول الفيروس إلى الخلايا البشرية بينما تتكون المجموعة الثانية من مثبطات الحمض النووي الريبي الفيروسية مثل Remdesivir و Favipiravir و Molnupiravir التي تعمل كمضاهٍ للنيوكليوزيد التنافسي لـ تسبب طفرات متعددة غير حسية (طفرات الحمض النووي الريبي) ، وبالتالي تتداخل مع تكاثر الفيروس. المجموعة الثالثة من مثبطات الأنزيم البروتيني الفيروسي مثل لوبينافير / ريتونافير ، PF-07321332 ، و PF-07304814 التي تمنع إنزيم البروتياز الفيروسي وبالتالي تعطل الفيروسات لإنتاج فيروسات جديدة ، وبالتالي تقليل الحمل الفيروسي.  

على الرغم من عدة نوبات سابقة من أوبئة الإنفلونزا وفاشي فيروس كورونا مؤخرًا (تفشي فيروس كورونا في الصين عام 2003 يُعزى إلى تفشي فيروس السارس وفيروس كورونا في عام 2012) ، لم يرَ سوى دواء واحد مضاد للفيروسات (ريمديزفير) ضوء النهار ويمكن أن يكون للبعض. تساعد في الوباء الحالي ، وإن كان قد تم تطويره في الأصل لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي والإيبولا. كان Remdesivir مفيدًا في علاج مرضى COVID-19 الذين يعانون من أعراض حادة في المستشفيات ، ولكنه مكلف للغاية وبالتالي لا يقدم علاجًا ميسور التكلفة وفعال من حيث التكلفة. 

الحاجة إلى هذه الساعة هي الأدوية التي يمكن أن توقف التقدم السريري للحالات الجديدة من COVID-19 من عدم وجود أعراض إلى خفيفة إلى متوسطة أو شديدة ، وبالتالي تقليل الحاجة إلى الاستشفاء ومنع الوفيات المرتبطة بـ COVID.  

يظهر كل من Molnupiravir و PF-07321332 ، وهما العقاقير المضادة للفيروسات واعدة في وقف التقدم السريري للحالات غير المصحوبة بأعراض أو الحالات الخفيفة  

تستخدم فيروسات كورونا بوليميريز RNA المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) لتكرار ونسخ جينوم الحمض النووي الريبي الخاص بها مما يجعل RdRp هدفًا مهمًا للأدوية المضادة للفيروسات ضد فيروسات كورونا⁴.  

Molnupiravir ، وهو مثبط لبوليميراز الحمض النووي الريبي الفيروسي ، وهو نظير نوكليوزيد تنافسي في بوليميريز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي الفيروسي ، مما يتسبب في حدوث طفرات متعددة غير حسية تؤدي إلى حدوث طفرات في الحمض النووي الريبي. يزيد من تواتر طفرات الحمض النووي الريبي الفيروسي ويضعف تكاثر SARS-CoV-2. يمنع تكاثر الفيروس عن طريق آلية تعرف باسم "الطفرات القاتلة". يعطل Molnupiravir دقة تكاثر جينوم SARS-CoV-2 ويمنع انتشار الفيروس عن طريق تعزيز تراكم الأخطاء في عملية يشار إليها باسم `` كارثة الخطأ '' ^4,5.  

Molnupiravir ، الذي طورته Ridgeback Therapeutics و MSD (Merck) كاسم تجاري Lagevrio ، هو دواء أولي لـ ß-D-N4-hydroxycytidine وقد ثبت أنه يقلل من التكاثر الفيروسي 100,000 مرة في الفئران المصممة هندسيًا للحصول على أنسجة رئوية بشرية⁶. في حالة القوارض ، لم يقلل مولنوبيرافير الأعراض فحسب ، بل أدى أيضًا إلى عدم انتقال الفيروس في غضون 24 ساعة⁶. تم تحمل Molnupiravir جيدًا مع عدم وجود أحداث سلبية كبيرة في دراسة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل ، وهي الأولى في الإنسان المصممة لتقييم السلامة والتحمل والحركية الدوائية للعقار ، بعد تناوله عن طريق الفم لمتطوعين أصحاء في المجموع. 130 موضوعا^7,8. في المرحلة 2/3 من التجارب السريرية ، وجد أن Lagevrio فعال في الحد من مخاطر الاستشفاء أو الوفاة للبالغين المعرضين للخطر غير المقيمين بالمستشفى المصابين بفيروس COVID-19 الخفيف إلى المتوسط ​​بنسبة 50٪⁹. وبالتالي فإن Lagevrio هو أول دواء مضاد للفيروسات معتمد في العالم يمكن تناوله عن طريق الفم بدلاً من الوريد. هذا مهم لأنه يمكن إدارته في مكان خارج المستشفى ، قبل أن يتطور COVID-19 إلى مرحلة خطيرة. يجب تناوله في أقرب وقت ممكن بعد اختبار COVID-19 الإيجابي وفي غضون خمسة أيام من ظهور الأعراض. ومع ذلك ، لا يمكن اعتباره بديلاً عن التطعيم ، لذلك يجب أن تستمر حملة التطعيم. 

من ناحية أخرى ، يعمل Paxlovid (PF-07321332) عن طريق تثبيط البروتياز الفيروسي SARS-CoV-2-3CL ، وهو إنزيم يحتاج الفيروس التاجي إلى تكراره. يتم استخدامه إما بمفرده أو بالاشتراك مع جرعة منخفضة من ريتونافير.  

ريتونافير هو أحد مثبطات إنزيم البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية ، وعادة ما يتم تناوله مع مثبطات الأنزيم البروتيني الأخرى كجزء من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية لفيروس نقص المناعة البشرية ، لأنه يثبط التمثيل الغذائي الكبدي للدواء الشريك.  

بناءً على تحليل مؤقت للمرحلة 2/3 EPIC-HR (تقييم تثبيط البروتياز لـ COVID-19 في المرضى المعرضين لمخاطر عالية)¹⁰ أظهرت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية للمرضى البالغين غير المقيمين في المستشفى المصابين بـ COVID-19 ، والذين هم معرضون لخطر كبير للتقدم إلى مرض شديد ، أن Paxlovid أظهر انخفاضًا بنسبة 89 ٪ في خطر الاستشفاء أو الوفاة المرتبطة بـ COVID-19 مقارنةً بالدواء الوهمي عند المرضى يعالج في غضون ثلاثة أيام من ظهور الأعراض. كانت الأحداث الضائرة المرتبطة بـ Paxlovid مماثلة لتلك الخاصة بالدواء الوهمي وخفيفة الشدة. 

ميزة أخرى لـ Paxlovid هي أنه أظهر نشاطًا قويًا مضادًا للفيروسات في المختبر ضد المتغيرات المتداولة المثيرة للقلق (VOCs) ، بالإضافة إلى فيروسات كورونا المعروفة الأخرى. وبالتالي ، يمكن استخدام باكسلوفيد كعلاج لأنواع متعددة من عدوى فيروس كورونا.  

لن يمر وقت طويل قبل أن نرى موافقة Paxlovid وكذلك العامل العلاجي في مكافحة COVID-19. 

في حين أن Molnupiravir هو نظير نيوكليوزيد يتداخل مع تكاثر الحمض النووي الريبي الفيروسي ، فإن Paxlovid هو مثبط للبروتياز 3CL ، وهو إنزيم مطلوب لتكرار الفيروس التاجي. 

ستتمحور الأسئلة الرئيسية التي أثيرت عن كل من الأدوية المضادة للفيروسات عن طريق الفم حول فعاليتها وسلامتها ، سواء كانت ستعمل أم لا ضد المتغيرات الحالية والقادمة ، وتطوير مقاومة هذه الأدوية وإمكانية وصولها إلى البلدان الفقيرة.¹¹. في حين أن كل من Molnupiravir و Paxlovid جيدان في الإجابات على الأسئلة الثلاثة الأولى ، سيكون من المهم تحليل الأشخاص الذين لا يستجيبون لأي من العقاقير لاستبعاد المقاومة الفيروسية وأيضًا لمراقبة الأشخاص الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة ويتم إعطاؤهم هذه أدوية لعلاج COVID-19. بصرف النظر عن المقاومة الفيروسية ، فإن إمكانية الوصول إلى هذه الأدوية إلى دول العالم الثالث ستشكل تهديدًا كبيرًا للحد من الوباء لأن هذه البلدان قد لا تكون قادرة على تحمل نفس التكلفة ، على سبيل المثال ، تكلفة علاج Molnupiravir 700 دولار أمريكي لكل مريض بينما يظل علاج Paxlovid يمكن رؤيتها ولكن قد تكون في نفس ملعب الكرة. وهناك تحدٍ آخر يتمثل في أن الدول الغنية والغنية قد تبدأ في تخزين الجرعات لسكانها ، مما يجعل الوصول إليها صعبًا على الجميع. حتى إذا أتاح المرء الدواء (مولنوبيرافير) للبلدان الفقيرة ، فقد لا يكون لديهم القدرة على التشخيص لعلاج المرضى الذين يعانون من مولنوبيرافير في وقت مبكر من مسار مرضهم ، عندما يكون العلاج أكثر فعالية¹². 

ومع ذلك ، يبدو أن هذين العقاقير الجديدة المضادة للفيروسات تتمتع بإمكانيات هائلة في علاج COVID-19 وقد تساعد في تسريع نهاية الوباء قريبًا ، مما يجعل COVID-19 مرضًا متوطنًا له تأثيرات طفيفة. 

***

المراجع:  

1. منظمة الصحة العالمية أوروبا 2021. بيان - تحديث عن COVID-19: أوروبا وآسيا الوسطى مرة أخرى في بؤرة الوباء. تم النشر في 4 نوفمبر 2021. متاح على الإنترنت هنا  

2. Congly ، SE ، Varughese ، RA ، Brown ، CE وآخرون. علاج COVID-19 التنفسي المعتدل إلى الشديد: تحليل التكلفة والمنفعة. Sci Rep 11 ، 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. imşek-Yavuz S، Komsuoğlu Çelikyurt FI. العلاج المضاد للفيروسات لـ COVID-19: تحديث. علوم الترك J ميد. 2021 أغسطس 15. https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. كابينجر ، إف ، ستيلر ، سي ، شميتزوفا ، جيه وآخرون. آلية الطفرات التي يسببها مولنوبيرافير SARS-CoV-2. نات ستراكت مول بيول 28 ، 740-746 (2021). تاريخ النشر: 11 أغسطس 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone ، B. ، Campbell ، EA Molnupiravir: الترميز للكارثة. نات ستراكت مول بيول 28 ، 706-708 (2021). تاريخ النشر: ١٣ سبتمبر ٢٠٢١. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: حبة فموية متغيرة اللعبة لعلاج COVID-19. العلمية الأوروبية. نُشر في 5 مايو 2021. متاح على الإنترنت على http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. الرسام دبليو ، هولمان دبليو ، وآخرون 2021. سلامة الإنسان ، التحمل ، والحركية الدوائية لمولنوبيرافير ، عامل مضاد للفيروسات الفموي واسع الطيف مع نشاط ضد SARS-CoV-2. عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي. تم النشر على الإنترنت في 19 أبريل 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. دراسة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، الأولى في الإنسان مصممة لتقييم السلامة والتحمل والحركية الدوائية لـ EIDD-2801 بعد الإعطاء الشفوي للمتطوعين الأصحاء. الراعي: Ridgeback Biotherapeutics، LP. ClinicalTrials.gov معرف: NCT04392219. متاح على الإنترنت على https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 تم الوصول إليه في 20 أبريل 2021. 

9. حكومة المملكة المتحدة 2021. بيان صحفي - أول مضاد للفيروسات عن طريق الفم لـ COVID-19 ، Lagevrio (molnupiravir) ، معتمد من MHRA. نُشر في 4 نوفمبر 2021. متاح على الإنترنت على https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. الأخبار - خفضت رواية فايزر للعلاج المضاد للفيروسات عن طريق الفم COVID-19 من خطر الاستشفاء أو الوفاة بنسبة 89٪ في التحليل المؤقت للمرحلة 2/3 دراسة EPIC-HR. تم النشر في 05 نوفمبر 2021. متاح على الإنترنت هنا 

11. Ledford H. ، 2021. حبوب COVID المضادة للفيروسات: ما لا يزال العلماء يريدون معرفته. شرح أخبار الطبيعة. تم النشر في 10 تشرين الثاني (نوفمبر) 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C. ، 2021. كيف تقدمت حبوب منع الحمل المضادة للفيروسات molnupiravir في البحث عن عقار COVID. أخبار الطبيعة. تم النشر في 08 أكتوبر 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***