2-Deoxy-D-Glucose (2-DG): عقار مناسب محتمل لمكافحة COVID-19

2-ديوكسي-Dحصل الجلوكوز (2-DG) ، وهو نظير للجلوكوز يثبط تحلل السكر ، مؤخرًا على تصريح الاستخدام الطارئ (EUA) في الهند لعلاج مرضى COVID-19 المعتدل إلى الحاد. تم بحث الجزيء على نطاق واسع واستخدامه في التجارب السريرية لخصائصه المضادة للسرطان. بالإضافة إلى استخدامه كعامل مضاد للسرطان ، فقد ثبت أن 2-DG له خصائص مضادة للالتهابات أيضًا. تم الافتراض بأنه يمكن استخدام 2-DG لعلاج التهاب الرئة الحاد الناجم عن فيروس SARS CoV-2 بناءً على بيانات مسح PET على تراكم 18FDG (نظير إشعاعي 2-DG) في الرئتين الملتهبة لمرضى COVID-19. في الآونة الأخيرة ، تم منح تصريح الاستخدام في حالات الطوارئ من قبل المنظم الهندي بناءً على المرحلة الثانية من التجربة (البيانات غير متوفرة في المجال العام). استخدام 2-DG له آثار كبيرة من حيث تحسين الوصول إلى الأدوية المضادة لـ COVID-2 في الأماكن محدودة الموارد ، لا سيما بالنظر إلى حقيقة أن اللقاحات والأدوية المضادة للفيروسات من غير المرجح أن تكون متاحة بسبب التكلفة العالية والقيود المفروضة على الإمداد نسبة كبيرة من سكان العالم في القريب العاجل. 

تم اختيار جزيء الجلوكوز بطبيعته كمصدر رئيسي للطاقة لجميع الخلايا الحية تقريبًا منذ زمن بعيد ويحتوي على العناصر اللازمة لنمو الخلايا وتكاثرها. تخضع جميع هذه الخلايا الحية لعملية التمثيل الغذائي للجلوكوز (تحلل الجلوكوز) والتي تتعزز في أمراض مثل السرطان والعدوى الفيروسية والأمراض المرتبطة بالعمر والأمراض العصبية مثل الصرع وغيرها. وهذا يجعل الحالة ذات الصلة بالنسبة إلى تناظرية للجلوكوز ، تُعرف باسم 2-deoxy-D-glucose (2-DG) لاستخدامها كجزيء متداخل لمنع استقلاب الجلوكوز.  

يقوم 2-DG بالجولات على مدار العقود الستة الماضية. أظهرت الأبحاث التي أجريت في السنوات 6-1958 أن 60-DG له تأثير مثبط ليس فقط على تحلل السكر¹ وعلى الأورام الصلبة والقابلة للزرع في الفئران² ولكن كان لها تأثير مفيد على مرضى السرطان أيضًا³. منذ ذلك الحين ، تم إجراء عدد كبير من الأبحاث باستخدام 2-DG للوقاية من السرطان وتكوين الأورام^4-7، بما في ذلك العديد من التجارب السريرية. ومع ذلك ، فإن جزيء 2-DG لم ير النور اليوم من حيث أن يصبح دواءً معتمدًا من قبل السلطات التنظيمية. 

لا يثبط 2-DG تحلل الجلوكوز فقط كنظير للجلوكوز ولكنه يعمل أيضًا بشكل تناظري للمانوز من خلال التداخل مع الارتباط بالجليكوزيل المرتبط بـ N. ينتج عن هذا بروتينات غير متطابقة تؤدي إلى إجهاد ER. يتيح ذلك استخدام 2-DG ضد السرطانات التي تنمو في ظروف طبيعية ونقص الأكسجة⁸. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن 2-DG يحث على البلعمة الذاتية وموت الخلايا المبرمج في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية^{يناير ٢٠٢٤}. يلعب 2-DG أيضًا دورًا في تثبيط تكاثر الفيروس في حالة فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV) عن طريق التدخل في تكاثر الجينوم ومنع إنتاج الفيروس.⁷. فيما يتعلق بالدور المضاد للسرطان ، فقد ثبت أن 2-DG يمنع تكوين الأوعية وكذلك الورم الخبيث. ومن المثير للاهتمام أن 2-DG يلعب دورًا مهمًا في تنشيط جهاز المناعة. نظرًا لأن الارتباط بالجليكوزيل يلعب دورًا مهمًا في التعرف على المستضد من قبل الجهاز المناعي وحقيقة أن 2-DG يثبط الارتباط بالجليكوزيل المرتبط بـ N ، فقد يعدل استضداد الخلايا السرطانية. تم إثبات أن 2-DG يعزز الاستجابة المضادة للورم الناجم عن الإيتوبوسيد عن طريق زيادة تجنيد الخلايا التائية السامة للخلايا CD8 في مواقع الورم^{يناير ٢٠٢٤}. يقلل 2-DG أيضًا من الإجهاد التأكسدي الناتج عن LPS وتلف الشعيرات الدموية في الرئتين بالإضافة إلى تقليل السيتوكينات الالتهابية¹³. تم إجراء عدد من التجارب السريرية باستخدام 2-DG كعامل مضاد للسرطان بمفرده وبالاقتران مع أدوية أخرى وتم تقليص الجرعة الآمنة إلى 63 مجم / كجم. بعد هذه الجرعة ، شوهدت آثار جانبية على القلب مثل إطالة كيو تي. لوحظ أن التسريب الوريدي المستمر أسفر عن نتائج أفضل فيما يتعلق بالفعالية وآثار جانبية أقل مقارنة بـ 2-DG المعطى عن طريق الفم. 

خاصية 2-DG لتثبيط تحلل السكر وبالتالي تكاثر الفيروس كما ذكر أعلاه مقترنة بحقيقة أن الخلايا المناعية (الخلايا الوحيدة والضامة) في الرئتين تصبح شديدة التحلل أثناء مرض COVID-19^{يناير ٢٠٢٤}، تم استغلاله من قبل عدة مجموعات لمكافحة تكرار السارس CoV-2 كمساعد مع جرعة منخفضة من العلاج الإشعاعي¹⁶ أو 2-DG من تلقاء نفسها^{يناير ٢٠٢٤}. تم استخدام 2-DG وحده في تجربتين سريريتين^{يناير ٢٠٢٤}، برعاية مختبرات الدكتور ريدي و INMAS ، DRDO ، نيودلهي. تم اختيار 2-DG للتجارب بناءً على إمكانية تثبيطه في المختبر تجاه SARS CoV-2. كانت إحدى التجارب عبارة عن تجارب المرحلة الثانية حيث تم إعطاء جرعة إجمالية قدرها 63 مجم / كجم / يوم (45 مجم / كجم / يوم في الصباح و 18 مجم / كجم / يوم في المساء) عن طريق الفم لمدة 28 يومًا حتى 110. المواضيع¹⁷. باستخدام جهاز التتبع الإشعاعي ، أظهر 18FDG (fludeoxyglucose) مع PET (التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني) تراكم 18FDG الموسوم إشعاعيًا في الرئتين الملتهبة للمرضى المتأثرين بـ COVID-19. قد يكون هذا بسبب النشاط الأيضي المرتفع الذي شوهد في الرئتين بسبب عدوى السارس CoV-2 والتراكم التفضيلي لـ 2-DG يمكن أن يؤدي إلى تثبيط تحلل السكر ، والذي بدوره يمكن أن يؤدي إلى تثبيط تكاثر الفيروس. تم الانتهاء من هذه الدراسة في سبتمبر 2020. وبدأت تجربة أخرى في المرحلة الثالثة في يناير 2021 حيث سيتم إعطاء جرعة 90 مجم / كجم / يوم (45 مجم / كجم / يوم في الصباح و 45 مجم / كجم / يوم في المساء) عن طريق الفم لما مجموعه 10 أيام لـ 220 موضوعًا¹⁸. من المتوقع أن تكتمل هذه التجربة بحلول سبتمبر 2021. 

ومع ذلك ، تم منح استخدام 2-DG إذنًا في حالات الطوارئ للاستخدام في مرضى COVID-19 المتوسط ​​إلى الشديد من قبل المنظم الهندي. إذا كانت التجارب السريرية تلبي الحد الأدنى المطلوب من بيانات السلامة والفعالية ، فيمكن أن يرى 2-DG أنه تمت الموافقة عليه كدواء يستخدم لمرضى COVID-19 المتوسط ​​إلى الشديد. 

هل يمكن أن يصبح 2-DG، بمجرد الموافقة عليه كدواء، بديلاً للأدوية المضادة للفيروسات التي تم استخدامها مؤخرًا لعلاج كوفيد-19؟ قد يكون الأمر كذلك أو لا، لأن الأدوية المضادة للفيروسات مخصصة للفيروس المستهدف مع تأثير ضئيل على الخلايا السليمة. من ناحية أخرى، قد يكون لـ 2-DG تأثير بسيط على الخلايا السليمة بسبب طريقة عمله. ومع ذلك، يعتبر 2-DG أكثر فعالية من حيث التكلفة مقارنة بالأدوية المضادة للفيروسات. وهذا له آثار كبيرة من حيث تحسين الوصول إلى الأدوية المضادة لكوفيد-19 في البيئات المحدودة الموارد، خاصة بالنظر إلى حقيقة أن اللقاحات و مضادة للفيروسات ومن غير المرجح أن تكون الأدوية متاحة قريباً جداً بسبب التكلفة العالية والقيود المفروضة على العرض لنسبة كبيرة من سكان العالم. 

***

دوى: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

المراجع:  

1. Nirenberg MW ، و Hogg J F. تثبيط التحلل اللاهوائي في خلايا الورم Ehrlich الاستسقاء بواسطة 2-deoxy-D-glucose. الدقة السرطان. 1958 يونيو ؛ 18 (5): 518-21. بميد: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J ، Humphreys SR ، Goldin A. آثار نظائر الجلوكوز (2-Deoxy-D-glucose ، 2-Deoxy-D-galactose) على الأورام التجريبية. ج. ناتل. معهد السرطان. 24 (2) ، 267-281 ، (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR و Laszlo J و Stengle J و Burk D. تأثيرات أيضية ودوائية معينة في مرضى السرطان الذين يتم إعطاؤهم دفعات من 2-deoxy-D-glucose. ج. ناتل. معهد السرطان. 21 ، 485-494 ، (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK و Kalia VK و Sharma R و Maharajan V و Menon M. تأثيرات 2-deoxy-D-glucose على تحلل السكر وحركية الانتشار والاستجابة الإشعاعية للخلايا السرطانية البشرية. كثافة العمليات رديات. اونكول. بيول. فيز. 11 ، 943-950 ، (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. كيرن كا ، نورتون جا. تثبيط نمو الساركوما الليفية لدى الفئران بواسطة مضاد الجلوكوز 2-deoxy-D-glucose. جراحة. 1987 أغسطس ؛ 102 (2): 380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. كابلان أو ، نافون جي ، ليون آر سي ، فاوستينو بيجاي ، ستراكا إي جيه ، كوهين شبيبة. آثار 2-deoxyglucose على خلايا سرطان الثدي البشرية الحساسة للأدوية والمقاومة للأدوية: السمية ودراسات التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي لعملية التمثيل الغذائي. الدقة السرطان. 1990 1 فبراير ؛ 50 (3): 544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher ، JC ، Krishan ، A. & Lampidis ، TJ تثبيط دورة الخلية الأكبر والسمية الخلوية الناجم عن 2-deoxy-D-glucose في الخلايا السرطانية المعالجة تحت ظروف نقص الأكسجة مقابل الهوائية. السرطان الكيميائي فارماكول 53 ، 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. شي ح ، كورت أوغلو م، لامبيديس تي جيه. عجائب 2-deoxy-D-glucose. الحياة IUBMB. 66 (2) ، 110-121 ، (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft ، R. ، Zhang ، F. & Gius ، D. تقييم 2-deoxy-D-glucose كعامل علاج كيميائي: آلية موت الخلايا. Br J Cancer 87، 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M و Gao N و Shang J و Maher JC و Lehrman MA وآخرون. في ظل نورموكسيا ، يتسبب 2-deoxy-D-glucose في موت الخلايا في أنواع أورام محددة ليس عن طريق تثبيط تحلل السكر ولكن عن طريق التدخل في الارتباط بالجليكوزيل المرتبط بـ N. مول. هناك السرطان. 6 ، 3049-3058 ، (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M و Zunino B و Jacquin MA و Meynet O و Chiche J et al. يؤدي الجمع بين تثبيط تحلل السكر مع العلاج الكيميائي إلى استجابة مناعية مضادة للأورام. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 109 ، 20071-20076 ، (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. توصيف تأثير 2-Deoxy-d-Glucose (2-DG) على جهاز المناعة  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S و Anang V و Singh S و Bhatt AN و Natarajan K و Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose- (2-DG) يمنع الالتهاب الحاد الناتج عن مسببات الأمراض والسمية المرتبطة به. الابتكار في الشيخوخة ، 4 (1) ، 885 ، (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A و Azizi Z. استهداف استقلاب الجلوكوز لعلاج COVID-19. سيج تحويل الهدف ذر 6 ، 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. كودو أ. وآخرون 2020. مستويات الجلوكوز المرتفعة تفضل عدوى SARS-CoV-2 والاستجابة للوحدة الأحادية من خلال محور HIF-1α / انحلال السكر المعتمد. استقلاب الخلية. 32 (3) ، العدد 3 ، 437-446 ، (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. فيرما أ وآخرون. نهج اندماجي لـ 2-deoxy-D-glucose المساعد متعدد الأدوية مع جرعة منخفضة من العلاج الإشعاعي لقمع عاصفة السيتوكين في إدارة COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. سجل التجارب السريرية 2021. دراسة المرحلة الثانية لتقييم سلامة وفعالية 2-Deoxy-D-Glucose في مرضى COVID -19 (CTRI / 2020/06/025664). متاح على الإنترنت على http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. سجل التجارب السريرية 2021. دراسة سريرية عشوائية مكونة من مجموعتين علاجيتين لتقييم فعالية وسلامة عقار الدراسة 2-Deoxy-D-Glucose مع SOC مقارنة بـ SOC وحده في علاج مرضى COVID-19 المتوسط ​​إلى الحاد. (CTRI / 2021/01/030231). متاح على الإنترنت على http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***