Molnupiravir: حبة فموية متغيرة للعبة لعلاج COVID-19

مولنوبيرافير، وهو نظير نيوكليوزيد للسيتيدين ، وهو دواء أظهر توافرًا حيويًا ممتازًا عن طريق الفم ونتائج واعدة في تجارب المرحلة الأولى والمرحلة الثانية ، يمكن أن يكون رصاصة سحرية تعمل كعامل مضاد للفيروسات ضد السارس في البشر. تتمثل المزايا الرئيسية لمولنوبيرافير مقابل الأدوية المضادة للفيروسات القابلة للحقن في أنه يمكن تناولها عن طريق الفم وقد أظهرت أنها تقضي على فيروس SARS-CoV1 في غضون 2 ساعة في الدراسات قبل السريرية في القوارض.

ثبت أن جائحة COVID-19 خادع ولا يمكن التنبؤ به في جميع أنحاء العالم. في حين أن دولًا مثل المملكة المتحدة تعيد فتح أبوابها ببطء وتخفيف الإغلاق نظرًا لانخفاض معدل الإصابة كثيرًا ، تواجه فرنسا المجاورة موجة ثالثة وتواجه دول مثل الهند حاليًا أسوأ مرحلة من الجائحة على الرغم من كل الاستعدادات وبناء القدرات في الماضي سنة واحدة. على الرغم من تجربة العديد من التدخلات العلاجية ضد COVID-19 مثل استخدام الديكساميثازون واستخدام الأدوية المضادة للفيروسات مثل favipravir و remdesivir لمكافحة المرض ، لا يزال البحث عن علاج فعال مع 239 مركبًا مضادًا للفيروسات قيد التطوير استهداف مراحل مختلفة من دورة الحياة الفيروسية¹. بالإضافة إلى ذلك ، يتم اختبار طرق أخرى لمنع دخول الفيروس إلى الخلايا عن طريق التدخل في ارتباطها بالخلية المضيفة. يتم ذلك عن طريق تطوير البروتينات التي ترتبط ببروتينات سبايك الفيروسية وبالتالي تمنع تفاعلها مع مستقبلات ACE 2 على الخلية المضيفة أو تطوير الشراك الخداعية لمستقبلات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 التي ترتبط بالبروتين الشائك للفيروس وتمنع دخوله إلى المضيف.  

تم تصميم العديد من الأدوية الأخرى لاستهداف البروتينات الفيروسية التي تتشكل بمجرد دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة ، وتسيطر على الآلات الخلوية وتبدأ في صنع البروتينات الخاصة بها لاستخدامها بشكل أكبر في تكاثر الجينوم وفي النهاية صنع المزيد من جزيئات الفيروس. من بين العديد من البروتينات ، فإن الهدف الرئيسي للبروتين هو المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA) بوليمرات الحمض النووي الريبيe (RdRp) الذي ينسخ الحمض النووي الريبي. استخدم العلماء العديد من نظائر النيوكليوزيدات والنيوكليوتيدات لخداع RdRp لدمجهم في الحمض النووي الريبي الفيروسي الذي يؤدي في النهاية إلى تشويش RdRp وإيقاف التكاثر الفيروسي. تم استخدام العديد من هذه النظائر مثل favipiravir و triazavirin ، وكلاهما مصمم في الأصل لمكافحة فيروسات الإنفلونزا ؛ ريبافيرين ، الذي يستخدم لفيروس الجهاز التنفسي المخلوي والتهاب الكبد الوبائي سي ؛ galidesivir ، لمنع تكاثر فيروسات الإيبولا وزيكا والحمى الصفراء ؛ وريمديسفير ، التي استخدمت في الأصل ضد فيروس الإيبولا. 

على الرغم من أن التطعيم يوفر بعض الأمل في شكل تقليل شدة المرض عند الإصابة بالعدوى ، إلا أنه لا يزال لا يمنع انتشار العدوى. لا يزال بإمكان الأشخاص الإصابة بالعدوى حتى بعد التحصين الفعال وهو سبب كافٍ للإسراع في البحث عن العوامل المضادة للفيروسات¹، واسعة الطيف ومحددة (فقط الطريقة التي نمتلك بها ترسانة من المضادات الحيوية ضد البكتيريا). من المذكرات الأخيرة العقار المسمى Molnupiravir ، وهو نظير نيوكليوزيد للسيتيدين ، يمكن تناوله عن طريق الفم وقد ثبت أنه يكافح عدوى فيروس كورونا. أفاد دينيسون وزملاؤه أن مولنوبيرافير قلل من تكرار فيروسات كورونا المتعددة ، بما في ذلك SARS-CoV-2 ، في الفئران.². لقد ثبت أنه يقلل من تكاثر الفيروس 100,000 مرة في الفئران المصممة هندسيًا ليكون لديها أنسجة رئوية بشرية³. في حالة القوارض ، لم يقلل مولنوبيرافير الأعراض فحسب ، بل أدى أيضًا إلى عدم انتقال الفيروس في غضون 24 ساعة⁴. يدعي مؤلفو هذه الدراسة أنها أول عرض للدواء المتاح عن طريق الفم والذي يمنع بسرعة انتقال السارس- CoV-2. كان من الأهمية بمكان أن علاج مولنوبيرافير منع انتقال الفيروس إلى جهات الاتصال المباشرة غير المعالجة على الرغم من القرب المباشر الطويل من المصدر والحيوانات الملامسة. قد تساعد هذه الكتلة الكاملة في منع انتشار ناجح لـ السارس- CoV-2 فايروس. في دراسات أخرى قبل السريرية على الهامستر ، أظهر مولنوبيرافير ، بالاشتراك مع فافيبيرافير ، فعالية مشتركة في تقليل الأحمال الفيروسية بدلاً من العلاج باستخدام مولنوبيرافير وفافيبيرافير وحدهما⁵.  

أظهرت دراسة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، الأولى في الإنسان ، مصممة لتقييم السلامة والتحمل والحركية الدوائية لمولنوبيرافير بعد تناوله عن طريق الفم لمتطوعين أصحاء في إجمالي 130 شخصًا ، أن مولنوبيرافير كان جيد التحمل مع عدم وجود أهمية كبيرة. الأحداث السلبية^6,7. بناءً على هذه النتائج ، أجريت دراسة المرحلة الثانية على 2 مريض غير مقيم في المستشفى وأظهرت انخفاضًا أسرع في الفيروسات المعدية بين الأفراد المصابين مبكرًا. كوفيد-19 تعامل مع مولنوبيرافير. هذه النتائج واعدة وإذا تم دعمها بدراسات إضافية المرحلة 2/3⁸ يمكن أن يكون لدراسات المرحلة الثالثة الجارية والمرحلة الثالثة التي تم منحها المضي قدمًا آثارًا مهمة في علاج ومنع انتقال فيروس SARS-CoV-3 ، الذي يستمر في الانتشار والتطور في غالبية البلدان في جميع أنحاء العالم. إذا أظهر مولنوبيرافير نتائج واعدة في التجارب المذكورة أعلاه ، فإنه سيضمن طرق إنتاج واسعة النطاق وفعالة لإنتاجه بكميات كبيرة. وصفت الدراسات الحديثة التي أجراها جاميسون وزملاؤه عملية إنزيمية خالية من الكروماتوغرافيا مؤلفة من خطوتين لصنع مولنوبيرافير من السيتيدين ، وتتضمن الخطوة الأولى أسيلة إنزيمية متبوعة بعملية النقل لإنتاج المنتج الدوائي النهائي.⁹. سيكون هذا مفيدًا بشكل خاص أثناء توسيع نطاق المنتج الدوائي للاستخدام التجاري لتطوير عملية فعالة من حيث التكلفة لإتاحة الأدوية بتكلفة معقولة للبلدان المتضررة وخاصة البلدان النامية والمتخلفة. 

***

مراجع حسابات  

1. خدمة R. ، 2021. دعوة إلى السلاح. العلم.  12 آذار (مارس) 2021: المجلد. 371 ، العدد 6534 ، ص 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. شيهان تي بي ، سيمز إيه سي ، تشو إس ، جراهام آر إل وآخرون. مضاد فيروسات واسع الطيف متوفر حيوياً يثبط السارس- CoV-2 في ثقافات الخلايا الظهارية في مجرى الهواء البشري والعديد من فيروسات كورونا في الفئران. العلوم متعدية طب. 29 أبريل 2020: المجلد. 12 ، العدد 541 ، eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl، A.، Gralinski، LE، Johnson، CE وآخرون. يتم علاج عدوى SARS-CoV-2 والوقاية منها بشكل فعال بواسطة EIDD-2801. الطبيعة 591 451 – 457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox، RM، Wolf، JD & Plemper، RK التناظرية الريبونيوكليوزيد المدارة علاجيًا MK-4482 / EIDD-2801 تمنع انتقال SARS-CoV-2 في القوارض. نات ميكروبيول 6, 11 – 18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R.، Foo C.، et al 2021. ينتج عن العلاج المشترك لمولنوبيرافير و فافيبيرافير تقوية ملحوظة للفعالية في نموذج عدوى الهامستر SARS-CoV2 من خلال زيادة تواتر الطفرات في الجينوم الفيروسي. ما قبل الطباعة. بيوركسيف. تم النشر في 01 آذار (مارس) 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. الرسام دبليو ، هولمان دبليو ، وآخرون 2021. سلامة الإنسان ، وقابلية التحمل ، والحركية الدوائية لمولنوبيرافير ، عامل مضاد للفيروسات الفموي واسع الطيف جديد مع نشاط ضد السارس- CoV-2. عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي. تم النشر على الإنترنت في 19 أبريل 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. دراسة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، الأولى في الإنسان مصممة لتقييم السلامة والتحمل والحركية الدوائية لـ EIDD-2801 بعد الإعطاء الشفوي للمتطوعين الأصحاء. الراعي: Ridgeback Biotherapeutics، LP. ClinicalTrials.gov معرف: NCT04392219. متاح على الإنترنت على https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 تم الوصول إليه في 20 أبريل 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. المرحلة 2/3 ، دراسة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل ، لتقييم الفعالية والسلامة والحركية الدوائية لـ MK-4482 في البالغين غير المقيمين في المستشفى المصابين بـ COVID-19. الراعي: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov معرف: NCT04575597. متاح على الإنترنت على https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . الوصول إلى 05 قد 2021. 

9. Ahlqvist G. ، McGeough C. ، وآخرون 2021. التقدم نحو توليف واسع النطاق من Molnupiravir (MK-4482 ، EIDD-2801) من Cytidine. ACS Omega 2021 ، 6 ، 15 ، 10396-10402. تاريخ النشر: 8 أبريل 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***