• الانسان الجينوم كشف المشروع أن حوالي 1-2% من منتجاتنا الجينوم يصنع بروتينات وظيفية بينما يظل دور الـ 98-99٪ المتبقية غامضًا. لقد حاول الباحثون كشف الألغاز المحيطة بها، وهذا المقال يلقي الضوء على فهمنا لدورها وتداعياتها الانسان الصحية والأمراض.
من الوقت الانسان الجينوم تم الانتهاء من مشروع (HGP) في أبريل 20031، كان يُعتقد أنه من خلال معرفة التسلسل الكامل لـ الانسان الجينوم الذي يتكون من 3 مليارات زوج أساسي أو "زوج من الحروف"، الجينوم سيكون كتابًا مفتوحًا يمكن للباحثين من خلاله تحديد كيفية تحديد كائن حي معقد بدقة الانسان كونها أعمالًا ستؤدي في النهاية إلى اكتشاف استعداداتنا لأنواع مختلفة من الأمراض، وتعزيز فهمنا لسبب حدوث المرض وإيجاد علاج لها أيضًا. ومع ذلك، أصبح الوضع محيرًا للغاية عندما تمكن العلماء فقط من فك جزء منه (حوالي 1-2٪ فقط) الذي يصنع البروتينات الوظيفية التي تحدد وجودنا المظهري. دور 1-2% من الحمض النووي في صنع بروتينات وظيفية يتبع العقيدة المركزية للبيولوجيا الجزيئية التي تنص على أن الحمض النووي يتم نسخه أولاً لصنع الحمض النووي الريبي (RNA)، وخاصة mRNA من خلال عملية تسمى النسخ تليها إنتاج البروتين بواسطة mRNA عن طريق الترجمة. بلغة علماء الأحياء الجزيئية، هذه 1-2% من الانسان الجينوم رموز البروتينات الوظيفية. ويشار إلى نسبة 98-99% المتبقية باسم "الحمض النووي غير المرغوب فيه" أو "الظلام". يهموالتي لا تنتج أيًا من البروتينات الوظيفية المذكورة أعلاه ويتم حملها كـ "أمتعة" في كل مرة الانسان يولد الوجود. من أجل فهم دور 98-99% المتبقية من الجينوممشروع ENCODE (موسوعة عناصر الحمض النووي).2 تم إطلاقه في سبتمبر 2003 بواسطة National الانسان الجينوم معهد البحوث (NHGRI).
وقد كشفت نتائج مشروع ENCODE أن غالبية الظلام يهم"يتكون من تسلسلات الحمض النووي غير المشفرة التي تعمل كعناصر تنظيمية أساسية عن طريق تشغيل وإيقاف الجينات في أنواع مختلفة من الخلايا وفي نقاط زمنية مختلفة. لا تزال الإجراءات المكانية والزمانية لهذه التسلسلات التنظيمية غير واضحة تمامًا، حيث أن بعض هذه (العناصر التنظيمية) تقع بعيدًا جدًا عن الجين الذي تعمل عليه بينما في حالات أخرى قد تكون قريبة من بعضها البعض.
تكوين بعض مناطق الانسان الجينوم كان معروفا حتى قبل إطلاق الانسان الجينوم المشروع في ذلك ~ 8٪ من الانسان الجينوم مشتق من الفيروسية الجينوم جزءا لا يتجزأ من الحمض النووي لدينا كما الانسان الفيروسات القهقرية الذاتية (HERVs)3. لقد تورطت هذه الفيروسات القهقرية في توفير مناعة فطرية لها البشر من خلال العمل كعناصر تنظيمية للجينات التي تتحكم في وظيفة المناعة. تم تأكيد الأهمية الوظيفية لـ 8٪ من خلال نتائج مشروع ENCODE الذي يشير إلى أن غالبية "الظلام" يهم وظائف كعناصر تنظيمية.
بالإضافة إلى نتائج مشروع إنكود، تتوفر كمية هائلة من البيانات البحثية من العقدين الماضيين مما يشير إلى دور تنظيمي وتنموي معقول لـ "العالم المظلم". يهم'. استخدام الجينوممن خلال دراسات الارتباط واسعة النطاق (GWAS)، تم تحديد أن غالبية المناطق غير المشفرة في الحمض النووي ترتبط بأمراض وسمات شائعة.4 والاختلافات في هذه المناطق تعمل على تنظيم ظهور وشدة عدد كبير من الأمراض المعقدة مثل السرطان وأمراض القلب واضطرابات الدماغ والسمنة وغيرها الكثير5,6. كشفت دراسات GWAS أيضًا أن غالبية تسلسلات الحمض النووي غير المشفرة في الجينوم يتم نسخها (يتم تحويلها إلى RNA من الحمض النووي ولكن لم يتم ترجمتها) إلى RNAs غير مشفر والاضطراب في تنظيمها يؤدي إلى تأثيرات مسببة للأمراض التفاضلية7. يشير هذا إلى قدرة الحمض النووي الريبي غير المشفر على لعب دور تنظيمي في تطور المرض8.
علاوة على ذلك ، تظل بعض المادة المظلمة كدنا غير مشفر وتعمل بطريقة تنظيمية كمعززات. كما توحي الكلمة ، تعمل هذه المعززات عن طريق تعزيز (زيادة) التعبير عن بروتينات معينة في الخلية. وقد ظهر هذا في دراسة حديثة حيث أن التأثيرات المحسّنة لمنطقة غير مشفرة من الحمض النووي تجعل المرضى عرضة للإصابة بأمراض المناعة الذاتية والحساسية المعقدة مثل مرض التهاب الأمعاء.9,10، مما يؤدي إلى تحديد هدف علاجي جديد محتمل لعلاج الأمراض الالتهابية. كما أن المعززات الموجودة في "المادة المظلمة" متورطة في نمو الدماغ حيث أظهرت الدراسات التي أجريت على الفئران أن حذف هذه المناطق يؤدي إلى تشوهات في نمو الدماغ.11,12. قد تساعدنا هذه الدراسات على فهم الأمراض العصبية المعقدة مثل الزهايمر وباركنسون بشكل أفضل. كما ثبت أن "المادة المظلمة" تلعب دورًا في تطوير سرطانات الدم13 مثل ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML) وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL).
وبالتالي، تمثل "المادة المظلمة" جزءًا مهمًا من الكون الانسان الجينوم مما تم إدراكه سابقًا وله تأثيرات مباشرة الانسان الصحية من خلال لعب دور تنظيمي في تطوير وبداية الانسان الأمراض كما هو موضح أعلاه.
هل هذا يعني أن "المادة المظلمة" بأكملها إما يتم نسخها إلى RNA غير المشفر أو تلعب دورًا معززًا كحمض نووي غير مشفر من خلال العمل كعناصر تنظيمية مرتبطة بالاستعداد والبداية والاختلافات في الأمراض المختلفة المسببة؟ البشر؟ تظهر الدراسات التي تم إجراؤها حتى الآن رجحانًا قويًا لنفس الأبحاث، وستساعدنا المزيد من الأبحاث في السنوات القادمة في تحديد وظيفة "المادة المظلمة" بأكملها بدقة، مما سيؤدي إلى تحديد أهداف جديدة على أمل العثور على علاج للمشكلة. الأمراض المنهكة التي تصيب الجنس البشري.
***
المراجع:
1. "استكمال مشروع الجينوم البشري: الأسئلة المتداولة". الإنسان الوطني الجينوم معهد البحوث (NHGRI). متاح على الانترنت في https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ تم الوصول إليه في 17 مايو 2020.
2. Smith D. ، 2017. 98٪ الغامض: يتطلع العلماء إلى تسليط الضوء على "الجينوم المظلم". متاح على الإنترنت على https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html تم الوصول إليه في 17 مايو 2020.
3. Soni R. ، 2020. البشر والفيروسات: تاريخ موجز لعلاقتهم المعقدة وانعكاساتهم على COVID-19. Scientific European تم النشر في 08 مايو 2020. متاح على الإنترنت على https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 تم الوصول إليه في 18 مايو 2020.
4. مورانو إم تي ، هامبرت آر ، رينيس إي ، وآخرون. التوطين المنهجي للاختلاف المرتبط بالأمراض الشائعة في الحمض النووي التنظيمي. علم. 2012 7 سبتمبر ؛ 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. فهرس لدراسات الارتباط المنشورة على نطاق الجينوم. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA ، Sethupathy P ، وآخرون 2009. الآثار المسببة والوظيفية المحتملة لمواقع الارتباط على مستوى الجينوم للأمراض والسمات البشرية. Proc Natl Acad Sci US A. 2009 ، 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St Laurent G و Vyatkin Y و Kapranov P. تضيء المادة المظلمة RNA لغز دراسات الارتباط على نطاق الجينوم. BMC Med 12 ، 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. مارتن L ، تشانغ HY. الكشف عن دور "المادة المظلمة" الجينومية في أمراض الإنسان. ياء كلين إنفست. 2012 ؛122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. معهد بابراهام 2020. الكشف عن كيفية تأثير مناطق "المادة المظلمة" في الجينوم على الأمراض الالتهابية. تم النشر في 13 مايو ، 2020. متاح على الإنترنت على https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases تم الوصول إليه في 14 مايو 2020.
10. نصرالله ، ر. ، إيميانوفسكي ، سي جيه ، بوسيني كاستيلو ، إل وآخرون. 2020. يعزز المحسن البعيد المعرض للخطر الموضع 11q13.5 قمع التهاب القولون بواسطة الخلايا Treg. طبيعة (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. ديكل ، دي وآخرون. 2018. المعززات فائقة الحفظ مطلوبة للتطوير الطبيعي. الخلية 172 ، الإصدار 3 ، P491-499.E15 ، 25 يناير 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. "المادة المظلمة" الحمض النووي يؤثر على نمو الدماغ DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. المادة المظلمة مهمة: التمييز بين سرطانات الدم الدقيقة باستخدام أحلك DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
