آثار الأندروجين على الدماغ

يُنظر إلى الأندروجينات مثل التستوستيرون عمومًا بشكل مبسط على أنها تخلق العدوان والاندفاع والسلوكيات المعادية للمجتمع. ومع ذلك ، تؤثر الأندروجينات على السلوك بطريقة معقدة تتضمن تعزيز السلوكيات المؤيدة وغير الاجتماعية ، مع وجود اتجاه سلوكي لزيادة الوضع الاجتماعي¹. في دراسة تختبر التأثير الحاد لهرمون التستوستيرون على السلوك ، كان من المرجح أن تكافئ مجموعة التستوستيرون بسخاء العروض الجيدة المتصورة في الاختبار بينما تكون أيضًا أكثر قسوة في معاقبة العروض السيئة المتصورة¹. علاوة على ذلك ، من غير المعروف أن هناك أدلة تشير إلى أن انخفاض الأندروجينات في الدم مثل ما يظهر في تقدم العمر هو عامل خطر رئيسي للأمراض التنكسية العصبية ، وأن تأثير متغير ε4 من جين ApoE في الفئران (الذي يقلل من الذاكرة والتعلم المكاني) يتم منعه عن طريق إعطاء الأندروجينات².

الأندروجينات هي هرمونات الستيرويد التي تعذب مستقبلات الاندروجين النووية وتسبب نسخ الجينات التي تسبب تطور الخصائص الجنسية الثانوية الذكرية³. تتشكل الأندروجينات داخليًا من خلال استحداث الستيرويد وهي عملية متعددة الخطوات تحول الكوليسترول إلى هرمونات ستيرويد مختلفة⁴. إن هرمونات الستيرويد الداخلية ذات التأثير الكبير لمستقبلات الأندروجين هي هرمون التستوستيرون ومستقلبه ثنائي هيدروتستوستيرون³. تعتبر الأندروجينات الداخلية الأخرى ناهضات ضعيفة وغالبًا ما تكون مقدمة لتكوين الستيرويد لهرمون التستوستيرون. التستوستيرون هو ركيزة لإنزيم الأروماتاز ​​، على عكس ثنائي هيدروتستوستيرون الذي يعتبر أندروجين "نقيًا" ، والذي من خلاله يتم استقلابه إلى استراديول الإستروجين الفعال⁵لذلك ستحاول هذه المقالة التمييز بين التأثيرات الأندروجينية على الثدييات الدماغ من إشارات الاستروجين غير المباشرة من استقلاب هرمون التستوستيرون.

من المعروف أن استراديول له تأثيرات اعصاب ويتم التحقيق فيه كعلاج مرض الزهايمرمرض ، ولكن تم أيضًا تحديد أن الإشارات الأندروجينية للأندروجينات في التركيزات الفسيولوجية (بدون استقلاب هرمون الاستروجين) هي أيضًا اعصاب⁶. ينخفض ​​تأثير موت الخلايا المبرمج المستحث في الخلايا العصبية البشرية المستزرعة عند زراعته بالاشتراك مع هرمون التستوستيرون ومثبط أروماتاز ​​، وأيضًا عند الاستزراع المشترك مع ميبوليرون الأندروجين غير العطري⁶، مما يشير إلى استقلاب هرمون التستوستيرون إلى استراديول ليس ضروريًا لتأثيراته الوقائية العصبية. علاوة على ذلك ، عندما يُزرع التستوستيرون بشكل مشترك مع أحد مضادات الأندروجين (فلوتاميد) ، فإنه لم يعد له آثار وقائية على الخلايا العصبية البشرية⁶ مما يشير إلى أن الإشارات الأندروجينية قد تكون محصنة للأعصاب.

إن تناول جرعات عالية (5 ملغم / كغم تعادل 400 ملغم في رجل بالغ وزنه 80 كجم) من الأندروجينات (بما في ذلك بروبيونات التستوستيرون وإستر غير محدد من ثنائي هيدروتستوستيرون) في الجرذان يقلل من الدوبامين في منطقة ما تحت المهاد واللوزة الدماغية، دون التأثير على النورإبينفرين والسيروتونين، وبدون أي تأثير ملحوظ. على غيرها الدماغ المناطق⁷. علاوة على ذلك ، تؤثر الأندروجينات على السلوك من خلال التأثير على نظام القشرة الحوفية المتوسطة⁸. نظام القشرة الحوفية المتوسطة متورط في تعلم المكافأة (وبالتالي الإدمان) ، لذلك يؤثر على السلوك⁹.

يؤدي إعطاء التستوستيرون في النواة المتكئة للجرذان إلى التكييف في الموقع بسبب ارتباط الموقع بالمكافأة (على نحو مقارن ، هذا أيضًا أحد تأثير الأدوية التي تطلق الدوبامين)⁸. يتم التخلص من هذه الاستجابة للأندروجين عندما يتم التخلص من الدوبامين د₁ وD₂ مضادات المستقبلات تدار بشكل مشترك⁸، مما يشير إلى تأثير هرمون التستوستيرون على إشارات الدوبامين. أعطت الكتاكيت الصغيرة الذكور حبوبًا ذات لون مألوف من هرمون التستوستيرون وكان لديها المزيد من رفيقاتها التي تسعى إلى المثابرة على عكس الكتاكيت التي عولجت بالدواء الوهمي والتي أظهرت مرونة أكبر في السلوك⁸. يبدو أن التستوستيرون يثبط القدرة على تغيير استراتيجية الاستجابة عندما لا تكون فعالة ، مدعومًا بتأثير تناقص المثابرة للعلاج بمضادات الأندروجين في الكتاكيت⁸.

كانت الفئران التي تم استئصالها من الغدد التناسلية أقل مثابرة في مهام التكييف الفعالة وأظهرت عجزًا في الذاكرة العاملة عند مقارنتها بالفئران المعالجة بهرمون التستوستيرون⁸. علاوة على ذلك ، يؤدي الحد بشكل كبير من نوبات مستقبلات الأندروجين مثل عن طريق مضادات الأندروجين إلى انخفاض في الأداء التنفيذي ، والتحكم المعرفي ، والانتباه والقدرة البصرية المكانية ، مع انخفاض متزامن في المادة الرمادية في مناطق قشرة الفص الجبهي⁸. تزداد كثافة العمود الفقري الشجيري في الجهاز الحوفي للفئران المعالجة بجرعات عالية من هرمون التستوستيرون. في قشرة الفص الجبهي الإنسي ، يزيد ثنائي هيدروتستوستيرون من تكوين العمود الفقري الشجيري⁸، مما يشير إلى أهمية الأندروجين في الدماغ.

***

المراجع:

1. Dreher J.، Dunne S.، et al 2016. التستوستيرون يسبب سلوكيات مؤيدة وغير اجتماعية وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم (PNAS) أكتوبر 2016 ، 113 (41) 11633-11638 ؛ DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. الأردن ، سي إل ، ودونكارلوس ، إل (2008). الأندروجين في الصحة والمرض: نظرة عامة. الهرمونات و سلوك, 53(5) ، 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. فسيولوجيا الاندروجين وعلم العقاقير والاستخدام وسوء الاستخدام. [محدث 2020 أكتوبر 5]. في: Feingold KR، Anawalt B، Boyce A، et al.، editors. Endotext [الإنترنت]. ساوث دارتموث (ماجستير): MDText.com، Inc. 2000-. متاح من: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. موسوعة علم الأعصاب ، 2009. تكوين المنشطات. متاح على الإنترنت على https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. توليف أفضل الأدوية مبيعًا ، 2016. أروماتيز. متاح على الإنترنت على https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J ، Le Q ، Goodyer C ، Gelfand M ، Trifiro M ، LeBlanc A. الحماية العصبية بوساطة التستوستيرون من خلال مستقبلات الأندروجين في الخلايا العصبية الأولية البشرية. ي نيوروتشيم. 2001 يونيو ؛ 77 (5): 1319-26. بميد: 11389183. دوى: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I ، Várszegi M ، Tóth EK ، Telegdy G. عمل المنشطات الأندروجينية على الناقلات العصبية في الدماغ في الفئران. علم الغدد الصماء. 1979 ؛ 28 (6): 386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. توبيانسكي د ، والين ميلر ك. وآخرون 2018. تنظيم الأندروجين لنظام القشرة الوسطى والوظيفة التنفيذية. أمام. Endocrinol. ، 05 يونيو 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. المفوضية الأوروبية 2019. نتائج بحث الاتحاد الأوروبي من CORDIS - نظام القشرة الوسطى: التشريح الوظيفي ، اللدونة المشبكية التي يثيرها الدواء والارتباطات السلوكية للتثبيط المشبكي. متاح على الإنترنت على https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***