الاستخدام المحتمل لعقاقير استهداف GABA الجديدة في اضطراب استخدام الكحول

استخدام غابا_B تسبب ناهض (GABA type B) ، ADX71441 ، في التجارب قبل السريرية في انخفاض كبير في تناول الكحول. يقلل الدواء من الدافع للشرب وسلوكيات التماس الكحوليات.

حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA) هو الناقل العصبي الرئيسي المثبط¹. GABA هو أحد النواقل العصبية التي تتأثر إشاراتها بالكحول² وهو مهم لإظهار التأثيرات الفسيولوجية للكحول. استكشاف حديث في رواية GABA_B (GABA type B) مُعدِّل خيفي إيجابي للمستقبل (جزيء يرتبط بمنطقة على مستقبل خارج الموقع النشط لزيادة قدرة الجزيئات على الارتباط بالمستقبل وبالتالي زيادة تنشيط المستقبل) يُظهر مزايا واعدة في العلاج كحول استخدام الفوضى¹.

نوع GABA A (GABA_A) يشارك أيضًا المستقبل في تأثيرات الكحول على الجهاز العصبي المركزي (CNS) حيث يزيد الإيثانول من عمل GABA في GABA_A المستقبلات³. ويدعم ذلك اكتشاف أن البنزوديازيبين ، فلومازينيل ، وهو مُعدِّل خيفي سلبي لـ GABA_A المستقبل (جزيء يرتبط بمنطقة على مستقبل خارج الموقع النشط لتقليل قدرة الجزيئات على الارتباط بالمستقبل وبالتالي تقليل تنشيط المستقبل) ، يعكس التأثيرات المسكرة للإيثانول³. علاوة على ذلك ، يزيل الفلومازينيل أيضًا زيادة العدوانية والنعاس من الكحول³ تبين أن غابا_A يشارك المستقبل أيضًا بشكل كبير في التأثيرات الفسيولوجية للكحول وهو هدف فعال في منع التغيرات السلوكية التي يسببها الإيثانول.

دور جابا_B كما تم استكشاف مستقبلات في تعاطي الكحول ، و GABA_B تمت الموافقة على ناهض مستقبلات باكلوفين كعلاج لاضطراب تعاطي الكحول في فرنسا¹. جابا_B تسبب ناهضات المستقبلات تأثيرات مضادة للاختلاج ومزيل القلق ، ويستخدم باكلوفين لعلاج التشنج.¹. يقلل باكلوفين من تحفيز القوارض على تعاطي العقاقير المسببة للإدمان ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تأثيره الملحوظ في تقليل إفراز الدوبامين الناجم عن المورفين والكوكايين والنيكوتين في النواة المتكئة¹ حيث يتسبب إطلاق الدوبامين في تعزيز السلوكيات التي تسبب الإدمان⁴. ومع ذلك ، على الرغم من GABA_B ناهض باكلوفين للمساعدة في علاج اضطراب تعاطي الكحول¹، باكلوفين له آثار جانبية مختلفة مثل التخدير وتطوير التحمل مما يشير إلى أن GABA_B قد تستحق مُعدِّلات التباين الإيجابي للمستقبلات (PAMs) تجارب للبحث عن دواء بمؤشر علاجي أفضل¹.

رواية غابا_B تسبب PAM ، ADX71441 ، في تجارب القوارض ، في انخفاض كبير في تناول الكحول (تصل إلى 65٪ بأعلى جرعة 200 مجم / كجم)¹. يقلل الدواء من الدافع للشرب وسلوكيات التماس الكحوليات¹، مما يشير إلى تثبيط استجابة الدوبامين التي يسببها الكحول وبالتالي تقليل الإدمان. تسبب ADX71441 أيضًا في انخفاض كبير في البحث عن الكحول بسبب البيئات التنبؤية للكحول والتعرض للإجهاد ، مما يشير إلى الاستخدام العلاجي في منع انتكاس اضطراب تعاطي الكحول حيث أن أكثر من 50 ٪ من المرضى ينتكسون في 3 أشهر فقط¹. تشير الدراسات قبل السريرية إلى تفوق GABA_B PAMs من حيث الفعالية في الآثار الجانبية. وهذا يتطلب مزيدًا من البحث والاختبار لإخراج عقاقير جديدة لعلاج اضطراب تعاطي الكحول¹ ، وبالتالي الحد من إدمان الكحول الذي يسبب عبئًا كبيرًا على الصحة والرفاهية الاقتصادية في جميع أنحاء العالم.

***

المراجع:  

1. إريك أوجيه ، التطورات الحديثة في إمكانات المُعدِّلات التعددية الإيجابية في GABA_B مستقبلات لعلاج إضطراب تعاطي الكحول. الكحول وإدمان الكحول، المجلد 56 ، العدد 2 ، مارس 2021 ، الصفحات 139-148 ، https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. بانيرجي ن. (2014). الناقلات العصبية في إدمان الكحول: مراجعة للدراسات العصبية والوراثية. المجلة الهندية لعلم الوراثة البشرية, 20(شنومكس)، شنومكس-شنومكس. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. ديفيس م. (2003). دور مستقبلات GABAA في التوسط في تأثيرات الكحول في الجهاز العصبي المركزي. مجلة الطب النفسي و علم الأعصاب: JPN, 28(شنومكس)، شنومكس-شنومكس. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. متاح على https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***