اكتشف الباحثون طريقة تمكنهم من تصميم أدوية فعالة من خلال إعطاء المركب اتجاهًا صحيحًا ثلاثي الأبعاد وهو أمر مهم بالنسبة له بيولوجي نشاط.
التقدم في الرعاية الصحية يعتمد على فهم بيولوجيا أ مرضوتطوير التقنيات والأدوية للتشخيص الصحيح وأخيراً علاج المرض. بعد عقود عديدة من الأبحاث، اكتسب العلماء فهمًا للآليات المعقدة التي تشارك في مرض معين، مما أدى إلى العديد من الاكتشافات الجديدة. ولكن لا تزال هناك العديد من التحديات التي نواجهها عندما يتعلق الأمر بإيجاد وتطوير دواء جديد من شأنه أن يقدم طريقة جديدة للعلاج. لا يزال لدينا لا الأدوية أو طرق مكافحة العديد من الأمراض. إن الرحلة من اكتشاف دواء محتمل لأول مرة وتطويره ليست فقط معقدة وتستغرق وقتًا طويلاً ومكلفة، ولكن في بعض الأحيان حتى بعد سنوات من الدراسة تكون هناك نتائج سيئة ويذهب كل العمل الشاق سدى.
على أساس الهيكل تصميم الأدوية هو الآن مجال محتمل تم فيه تحقيق النجاح للأدوية الجديدة. كان هذا ممكنًا بسبب المعلومات الجينومية والبروتينية والهيكلية الهائلة والمتنامية المتاحة للبشر. جعلت هذه المعلومات من الممكن تحديد أهداف جديدة والتحقيق في التفاعلات بين الأدوية وأهدافها لاكتشاف الأدوية. أتاحت علم البلورات بالأشعة السينية والمعلوماتية الحيوية ثروة من المعلومات الهيكلية حول عقار الأهداف. على الرغم من هذا التقدم ، فإن التحدي الكبير في اكتشاف الأدوية هو القدرة على التحكم في البنية ثلاثية الأبعاد للجزيئات - الأدوية المحتملة - بدقة بالغة. تشكل هذه القيود قيودًا شديدة على اكتشاف عقاقير جديدة.
في دراسة نشرت في علوم, ابتكر فريق بقيادة باحثين في مركز الدراسات العليا بجامعة مدينة نيويورك طريقة تجعل من الممكن تغيير البنية ثلاثية الأبعاد للجزيئات الكيميائية بشكل أسرع وأكثر موثوقية أثناء عملية اكتشاف الدواء. اعتمد الفريق على عمل الحائز على جائزة نوبل أكيرا سوزوكي ، الكيميائي الذي طور تفاعلات الاقتران المتقاطع التي أظهرت أنه يمكن ربط ذرتين من الكربون باستخدام محفزات البلاديوم وحصل على جائزة نوبل عن هذا العمل بالذات. مكّن اكتشافه الأصلي الباحثين من بناء وتركيب الأدوية المرشحة الجديدة بشكل أسرع ، لكنه كان يقتصر على صنع جزيئات مسطحة ثنائية الأبعاد فقط. تم استخدام هذه الجزيئات الجديدة بنجاح للتطبيقات في الطب أو الصناعة ولكن لا يمكن استخدام طريقة سوزوكي للتلاعب بالبنية ثلاثية الأبعاد للجزيء أثناء عملية تصميم وتطوير دواء جديد.
معظم المركبات البيولوجية المستخدمة في المجال الطبي هي جزيئات مراوان مما يعني أن الجزيئين عبارة عن صور معكوسة لبعضهما البعض على الرغم من أنهما قد يكون لهما نفس البنية ثنائية الأبعاد - مثل اليد اليمنى واليسرى. سيكون لجزيئات المرآة تأثير واستجابة بيولوجية مختلفة في الجسم. يمكن أن تكون إحدى الصور المرآة مفيدة طبيًا بينما يمكن أن يكون للصورة الأخرى تأثير سلبي. مثال رئيسي على ذلك هو مأساة الثاليدومايد في الخمسينيات والستينيات من القرن الماضي عندما تم وصف عقار الثاليدومايد للنساء الحوامل كمسكن في شكل كلتا الصورتين المرآتين ، كانت إحدى الصور المرآة مفيدة ولكن الأخرى تسببت في عيوب خلقية مدمرة في الأطفال المولودين. لهؤلاء النساء اللواتي تناولن الدواء الخطأ. يضفي هذا السيناريو أهمية على التحكم في محاذاة الذرات الفردية التي تشكل البنية ثلاثية الأبعاد للجزيء. على الرغم من استخدام تفاعلات الاقتران العرضي لسوزوكي بشكل روتيني في اكتشاف الأدوية ، إلا أن الفجوة لم يتم سدها بعد في التلاعب بالبنية ثلاثية الأبعاد للجزيئات.
تهدف هذه الدراسة إلى تحقيق التحكم الذي من شأنه أن يساعد في تشكيل الصور المرآة للجزيء بشكل انتقائي. صمم الباحثون طريقة لتوجيه الجزيئات بعناية داخل هياكلها ثلاثية الأبعاد. قاموا أولاً بتطوير الأساليب الإحصائية التي تتنبأ بنتائج العملية الكيميائية. ومن ثم تم تطبيق هذه النماذج لتطوير الظروف المناسبة التي يمكن من خلالها التحكم في البنية الجزيئية ثلاثية الأبعاد. أثناء تفاعل الاقتران المحفز بالبلاديوم، تتم إضافة إضافات فوسفين مختلفة والتي تؤثر على الشكل الهندسي النهائي ثلاثي الأبعاد لمنتج الاقتران المتقاطع، وكان فهم هذه العملية أمرًا بالغ الأهمية. كان الهدف النهائي هو الحفاظ على الاتجاه ثلاثي الأبعاد لجزيء البداية أو عكسه لإنتاج صورة معكوسة. وينبغي للمنهجية أن تحتفظ "بشكل انتقائي" بهندسة الجزيء أو تقلبه.
يمكن أن تساعد هذه التقنية الباحثين في إنشاء مكتبات من مركبات جديدة متنوعة هيكليًا بينما تكون في وضع يسمح لها بالتحكم في البنية ثلاثية الأبعاد أو الهندسة المعمارية لهذه المركبات. سيمكن ذلك من اكتشاف وتصميم عقاقير وأدوية جديدة بشكل أسرع وفعال. إن اكتشاف وتصميم الأدوية المعتمد على الهيكل له إمكانات غير مستغلة يمكن استخدامها لاكتشاف عقاقير جديدة. بمجرد اكتشاف عقار ما ، لا يزال هناك طريق طويل لنقطعه من التجارب المعملية إلى التجارب على الحيوانات وأخيراً التجارب السريرية البشرية فقط وبعدها يتوفر الدواء في السوق. توفر الدراسة الحالية أساسًا قويًا ونقطة انطلاق مناسبة لعملية اكتشاف الدواء.
***
{يمكنك قراءة ورقة البحث الأصلية عن طريق النقر فوق ارتباط DOI الوارد أدناه في قائمة المصدر (المصادر) المذكورة}
المصدر (ق)
تشاو إس وآخرون. 2018. تم تمكين تكوين رابطة C-C المحفزة بواسطة Pd من خلال تحديد معايير الترابط. علوم. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
