MM3122: مرشح رئيسي لعقار جديد مضاد للفيروسات ضد COVID-19

يُعدّ بروتين MPRSS2 هدفًا دوائيًا هامًا لتطوير أدوية مضادة للفيروسات ضد كوفيد-19. ويُعتبر المركب MM3122 مرشحًا رئيسيًا أظهر نتائج واعدة في المختبر وفي النماذج الحيوانية.

يتواصل البحث عن أدوية جديدة مضادة للفيروسات لعلاج كوفيد-19، المرض الذي أحدث دمارًا هائلًا خلال العامين الماضيين وألحق أضرارًا اقتصادية بالغة بالعديد من دول العالم. يُعد كل من مستقبل ACE2 والبروتيازات السيرينية عبر الغشائية من النوع الثاني (TMPRSS2) هدفين ممتازين لاكتشاف الأدوية، إذ يُسهّل كلاهما دخول الفيروس إلى خلايا الظهارة الرئوية^¹. يرتبط نطاق ربط المستقبل (RBD) لفيروسات SARS-CoV-2 بمستقبل ACE2، ويساعد بروتين TMPRSS2 في شطر بروتين السنبلة (S) للفيروس، مما يُسهّل دخوله ويُساعده أيضًا على الإفلات من الجهاز المناعي^². ستركز هذه المقالة على دور TMPRSS2 وتعبيره في البشر، ولماذا يُعد هدفًا علاجيًا واعدًا لتطوير مثبطات له، وتطوير MM3122^{³ ، وهو} دواء جديد يعمل كمثبط لـ TMPRSS2.

ينتمي إنزيم TMPRSS2 إلى عائلة سيرين بروتياز، وهو مسؤول عن العديد من العمليات المرضية والفسيولوجية التي تحدث في جسم الإنسان. يقوم TMPRSS2 بفصل وتنشيط بروتين سبايك الخاص بفيروس SARS-CoV-2 أثناء اندماج الغشاء، مما يزيد من دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة. ربطت الدراسات الاختلافات الجينية والجنسية وأنماط التعبير عن TMPRSS2 بقابلية الإصابة بمرض كوفيد-19 وشدته . وقد تبين أن نشاط TMPRSS2 كان أعلى لدى السكان الإيطاليين مقارنةً بنظرائهم في شرق آسيا وأوروبا، مما أدى إلى ارتفاع معدل الوفيات وشدة مرض كوفيد-19 في إيطاليا . بالإضافة إلى ^{ذلك ، يزداد التعبير عن TMPRSS2 مع التقدم في السن ،} مما يجعل كبار السن أكثر عرضة للإصابة بكوفيد-19 . وأظهرت دراسة أخرى أن ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون يرتبط بزيادة التعبير عن TMPRSS2 ^، مما يجعل الذكور أكثر عرضة للإصابة بكوفيد-19 مقارنةً بالإناث من كبار السن. وقد تم ربط التعبير العالي عن TMPRSS2 بتطور سرطان البروستاتا عند الرجال ⁶.

استند تطوير المركب MM3122 إلى تصميم دوائي عقلاني قائم على البنية . ينتمي هذا المركب إلى فئة الكيتوبنزوثيازولات، وهي مركبات تتميز ببنية فريدة وتُظهر فعالية محسّنة مقارنةً بالمثبطات المعروفة مثل كاموستات ونافاموستات. بلغت قيمة IC50 (التركيز المثبط النصفي الأقصى) للمركب MM3122 ₃₄₀ بيكومولار ضد بروتين TMPRSS2 المُعبَّر عنه بتقنية إعادة التركيب، وقيمة EC50 (التركيز الفعال النصفي الأقصى) ₇₄ نانومولار في تثبيط التأثيرات المرضية الخلوية التي يُحدثها فيروس SARS-CoV-2 في خلايا Calu-3 ^. وبناءً على الدراسات التي أُجريت على الفئران، أظهر المركب MM3122 استقرارًا أيضيًا ممتازًا وأمانًا عاليًا، ويبلغ عمر النصف له 8.6 ساعات في البلازما و7.5 ساعات في أنسجة الرئة. هذه الخصائص، إلى جانب فعاليته في المختبر، تجعل من MM3122 مرشحًا مناسبًا لمزيد من التقييم في الجسم الحي ، مما يجعله دواءً واعدًا لعلاج كوفيد-19.

***

المراجع:   

1. سيد عليناغي س ، مهرتك م ، محسن بور ، م وآخرون. 2021. القابلية الوراثية لـ COVID-19: مراجعة منهجية للأدلة الحالية. يورو J ميد الدقة 26 46 (2021). معرف الهوية الرقمي: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. شانغ ي ، وان واي ، لو سي وآخرون. 2020. آليات دخول خلية SARS-CoV-2. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم مايو 2020 ، 117 (21) 11727-11734 ؛ DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. ماهوني م. وآخرون 2021. هناك فئة جديدة من مثبطات TMPRSS2 تمنع دخول الفيروسين SARS-CoV-2 و MERS-CoV وتحمي خلايا الرئة الظهارية البشرية. PNAS 26 أكتوبر 2021 (118) e43 ؛ DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S، Sreenivasulu K، Mitra P، Misra S، Sharma P. 2021. دور المتغيرات الجينية والتعبير الجيني في حساسية وشدة COVID-19.  آن لاب ميد 2021 ؛ 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. بينغ جي ، صن جي ، جاو تشاو وآخرون، 2021. الفروق العمرية والجنس في تعبيرات ACE2 و TMPRSS2 في الخلايا الظهارية للفم. جي ترجمة ميد 19 358 (2021). معرف الهوية الرقمي: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J، Das P، Sarker S، Roy AK، Ruhul Momen AZM، 2021. . 2 ، معرف المقالة 2 ، 2021 صفحات ، 2706789. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***