LZTFL1: تم تحديد جين COVID-19 عالي الخطورة والمشترك بين مواطني جنوب آسيا

يسبب تعبير LZTFL1 مستويات عالية من TMPRSS2، عن طريق تثبيط EMT (الانتقال الوسيط الظهاري)، وهي استجابة تنموية تشارك في التئام الجروح والتعافي منها. مرض. وبطريقة مشابهة لـ TMPRSS2، يمثل LZTFL1 إمكانات عقار هدف يمكن استخدامه لتطوير أدوية جديدة ضده كوفيد-19. 

كوفيد-19 مرض لقد تسبب في إحداث الفوضى بين ملايين الأشخاص حول العالم، مما أدى إلى وفاة الملايين على مستوى العالم وتسبب في توقف اقتصادات غالبية البلدان. أدت الدراسات الاستقصائية على مدى العامين الماضيين إلى تقدم كبير في فهم المرض مما أدى إلى تحديد الأهداف الدوائية لتطوير علاج له. كوفيد-19 وتطوير لقاحات فعالة لمنع المزيد من انتشار المرض. ومع ذلك، ما زلنا بعيدين عن فهم المرض الذي يسببه SARS-CoV-2 بشكل كامل، ومن الضروري إجراء المزيد من الدراسات ومستمرة من أجل الحصول على فهم أفضل لمعرفتنا بـCOVID-19. 

في ورقة بحثية نُشرت بالأمس في مجلة Nature Genetics، حدد الباحثون جين LZTFL1 (عامل نسخ سحاب الليوسين مثل 1) والذي قد يكون متورطًا في التسبب في حالات حادة من السرطان. كوفيد-19 المرض لدى الأشخاص من أصل جنوب آسيوي. أصبح هذا ممكنًا من خلال إجراء GWAS (دراسات الارتباط على نطاق الجينوم) باستخدام كل من التجارب الحسابية والمعملية الرطبة، وتم تحديد منطقة من الكروموسوم البشري 3p21.31 باعتبارها تتمتع بأقوى ارتباط وتمنح قابلية للإصابة بفيروس كورونا (COVID-19).¹. يمثل الاختلاف الجيني في الجينات الموجودة في موضع 3p21.31 خطرًا مضاعفًا للإصابة بفشل الجهاز التنفسي من COVID-19². بالإضافة إلى ذلك ، فإن الاختلافات الجينية في الجينات في موضع الكروموسوم هذا يحملها أكثر من 60٪ من الأفراد من أصل جنوب آسيوي (SAS) ، مقارنة بـ 15٪ من مجموعات أصل أوروبي (EUR). قد يكون هذا أحد أسباب تفسير القابلية العالية للإصابة بالعدوى وارتفاع معدل الوفيات بين هذه الفئة من السكان في دول مثل المملكة المتحدة^3,4. 

LZTFL1 هو أحد هذه الجينات المرتبطة بالموضع 3p21.31 وتعبيرها العالي بشكل غير طبيعي الناجم عن تفاعل مُحسِّن rs1773054 مع مروج LZTFL1 له آثار خطيرة على مرض COVID-19 مما يجعل الأفراد أكثر عرضة للإصابة به ويسبب مرضًا شديد الخطورة. زيادة التعبير عن LZTF1 يثبط EMT (الانتقال اللحمي الظهاري)⁵، مسار تنموي يتم تنشيطه عن طريق الاستجابة الفيروسية ويلعب دورًا مهمًا في الاستجابة المناعية الفطرية وفي التعافي من العدوى. انخفاض التعبير عن LZTFL1 يعزز EMT⁶ التسبب في تكاثر الخلايا الظهارية لإصلاح الأنسجة التالفة ، وبالتالي التغلب على المرض. في سياق العدوى الفيروسية لـ SARS-CoV-2 ، يؤدي EMT أيضًا إلى تحرير مستقبلات ACE2 و TMPRSS2 (النوع 2 من بروتين غشاء السيرين) الذي يمنع دخول الفيروس إلى الخلايا الظهارية في الرئة. على العكس من ذلك ، يؤدي تثبيط EMT الناجم عن زيادة مستويات LZTFL1 إلى زيادة مستويات ACE2 و TMPRSS2 ، وبالتالي تعزيز دخول الفيروس والتسبب في مرض COVID-19 الحاد. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لاكتساب المزيد من الأفكار حول دور وتفاعل مسار EMT مع LZTFL1 في سياق التسبب في مرض رئوي. 

لقد ناقشنا مؤخرًا أهمية TMPRSS2 كهدف دوائي محتمل وتطوير MM3122 ، وهو دواء جديد مرشح لعلاج COVID-19⁷. يؤدي أيضًا تعبير LZTFL1 العالي إلى مستويات عالية من TMPRSS2 ، عن طريق تثبيط EMT⁸. بطريقة مشابهة لـ TMPRSS2 ، يمثل LZTFL1 أيضًا هدفًا دوائيًا محتملاً يمكن استخدامه لتطوير عقاقير جديدة ضد COVID-19.  

*** 

المراجع: 

1. داونز ، دي جي ، كروس ، أر ، هوا ، بي وآخرون. تحديد LZTFL1 باعتباره جين المستجيب المرشح في موقع خطر COVID-19. نات جينيه (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus، D. et al. دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لـ COVID-19 الوخيم المصحوب بفشل تنفسي. N. ENGL. J. ميد. 383، 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. نافيليان ، ف ، إسلام ، إن ، ماثور ، آر وآخرون. الاختلافات العرقية في معدل وفيات COVID-19 خلال الموجتين الأوليين من جائحة فيروس كورونا: دراسة جماعية على مستوى البلاد على 29 مليون بالغ في إنجلترا. Eur J Epidemiol 36 ، 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle ، A. ، Orzechowska ، I. ، Gould ، DW et al. تصحيح لـ: COVID-19 في الرعاية الحرجة: وبائيات الموجة الوبائية الأولى عبر إنجلترا وويلز وأيرلندا الشمالية. طب العناية المركزة 47 ، 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri، R. & Weinberg، RA أساسيات الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة. J. كلين. استثمار. 119، 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei ، Q. ، Chen ، ZH. ، Wang ، L. et al. يمنع LZTFL1 تكوين أورام الرئة عن طريق الحفاظ على تمايز الخلايا الظهارية في الرئة. الجين الورمي 35 ، 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: مرشح رئيسي لعقار جديد مضاد للفيروسات لـ COVID-19. العلمية الأوروبية. نُشر في 1 نوفمبر 2021. متاح على الإنترنت على http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. وي ، وآخرون. وظائف قمع الورم لعامل نسخ سحاب ليسين 1. مرض السرطان 70، 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***