LZTFL1: تم تحديد جين COVID-19 عالي الخطورة والمشترك بين مواطني جنوب آسيا

يؤدي التعبير عن جين LZTFL1 إلى ارتفاع مستويات TMPRSS2، وذلك عن طريق تثبيط عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، وهي استجابة نمائية تُسهم في التئام الجروح والتعافي من الأمراض . وعلى غرار TMPRSS2، يُمثل LZTFL1 هدفًا دوائيًا محتملاً يُمكن استخدامه لتطوير أدوية جديدة ضد كوفيد-19.

تسبب مرض كوفيد-19 في دمار هائل بين ملايين الأشخاص حول العالم، مما أدى إلى ملايين الوفيات عالميًا وشلّ اقتصادات معظم الدول. وقد أسفرت الدراسات الاستقصائية التي أُجريت خلال العامين الماضيين عن تقدم كبير في فهم المرض، مما أدى إلى تحديد أهداف دوائية لتطوير علاج لكوفيد -19 ، وتطوير لقاحات فعّالة لمنع انتشاره. ومع ذلك، ما زلنا بعيدين عن فهم المرض الذي يسببه فيروس سارس-كوف-2 فهمًا كاملًا، وتُعدّ الدراسات الإضافية ضرورية ومستمرة لتحسين معرفتنا بكوفيد-19.

في ورقة بحثية نُشرت أمس في مجلة "نيتشر جينيتكس"، حدد الباحثون جين LZTFL1 (عامل النسخ الشبيه بعامل النسخ ذي السحاب اللولبي 1) الذي قد يكون له دور في التسبب بمرض كوفيد-19 الحاد لدى الأشخاص من أصول جنوب آسيوية. وقد تحقق ذلك من خلال إجراء دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) باستخدام كلٍ من التجارب الحاسوبية والمخبرية، حيث تم تحديد منطقة في الكروموسوم البشري 3p21.31 باعتبارها الأكثر ارتباطًا بالمرض، وتزيد من قابلية الإصابة بعدوى كوفيد-19 ^. ويُشير التباين الجيني في الجينات الموجودة في الموضع 3p21.31 إلى زيادة خطر الإصابة بفشل الجهاز التنفسي الناتج عن كوفيد-19 بمقدار ^الضعف . بالإضافة إلى ذلك، يحمل أكثر من 60% من الأفراد ذوي الأصول الجنوب آسيوية (SAS) تباينات جينية في هذه الجينات على الكروموسوم، مقارنةً بـ 15% من الأفراد ذوي الأصول الأوروبية (EUR). قد يكون هذا أحد الأسباب التي تفسر استمرار ارتفاع قابلية الإصابة بالعدوى وارتفاع معدل الوفيات في هذه الفئة السكانية في دول مثل المملكة المتحدة ^3،4.

يُعدّ LZTFL1 أحد هذه الجينات المرتبطة بالموقع 3p21.31، ويُسبب ارتفاع تعبيره غير الطبيعي، الناتج عن تفاعل مُحسِّن rs1773054 مع مُحفِّز LZTFL1، آثارًا خطيرة في مرض كوفيد-19، مما يجعل الأفراد أكثر عرضة للإصابة به ويُسبب مرضًا شديدًا. يُثبِّط ارتفاع تعبير LZTFL1 عملية التحوّل الظهاري-الميزانشيمي (EMT) ^⁵ ، وهي مسار نمائي يُنشَّط بالاستجابة الفيروسية، ويلعب دورًا هامًا في الاستجابة المناعية الفطرية والتعافي من العدوى. بينما يُحفِّز انخفاض تعبير LZTFL1 عملية EMT⁶، ^مما يُؤدي إلى تكاثر الخلايا الظهارية لإصلاح الأنسجة التالفة، وبالتالي التغلب على المرض. في سياق عدوى فيروس SARS-CoV-2، تُؤدي عملية EMT أيضًا إلى خلل في تنظيم مستقبل ACE2 وTMPRSS2 (بروتياز السيرين الغشائي من النوع 2)، مما يُثبِّط دخول الفيروس إلى خلايا الظهارة الرئوية. في المقابل، يؤدي تثبيط عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) الناتج عن ارتفاع مستويات LZTFL1 إلى ارتفاع مستويات ACE2 وTMPRSS2، مما يعزز دخول الفيروس ويسبب مرض كوفيد-19 الحاد. ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم دور مسار EMT وتفاعله مع LZTFL1 في سياق التسبب بأمراض الرئة.

ناقشنا مؤخرًا أهمية TMPRSS2 كهدف دوائي محتمل، وتطوير MM3122، وهو دواء مرشح جديد لعلاج كوفيد-19 ^. كما أن ارتفاع مستوى التعبير عن LZTFL1 يؤدي إلى ارتفاع مستويات TMPRSS2، عن طريق تثبيط عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) ^. وبالمثل، يمثل LZTFL1 هدفًا دوائيًا محتملاً يمكن استخدامه لتطوير أدوية جديدة ضد كوفيد-19.

*** 

المراجع: 

1. داونز ، دي جي ، كروس ، أر ، هوا ، بي وآخرون. تحديد LZTFL1 باعتباره جين المستجيب المرشح في موقع خطر COVID-19. نات جينيه (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus، D. et al. دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لـ COVID-19 الوخيم المصحوب بفشل تنفسي. N. ENGL. J. ميد. 383، 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. نافيليان ، ف ، إسلام ، إن ، ماثور ، آر وآخرون. الاختلافات العرقية في معدل وفيات COVID-19 خلال الموجتين الأوليين من جائحة فيروس كورونا: دراسة جماعية على مستوى البلاد على 29 مليون بالغ في إنجلترا. Eur J Epidemiol 36 ، 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle ، A. ، Orzechowska ، I. ، Gould ، DW et al. تصحيح لـ: COVID-19 في الرعاية الحرجة: وبائيات الموجة الوبائية الأولى عبر إنجلترا وويلز وأيرلندا الشمالية. طب العناية المركزة 47 ، 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri، R. & Weinberg، RA أساسيات الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة. J. كلين. استثمار. 119، 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei ، Q. ، Chen ، ZH. ، Wang ، L. et al. يمنع LZTFL1 تكوين أورام الرئة عن طريق الحفاظ على تمايز الخلايا الظهارية في الرئة. الجين الورمي 35 ، 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: مرشح رئيسي لعقار جديد مضاد للفيروسات لـ COVID-19. العلمية الأوروبية. نُشر في 1 نوفمبر 2021. متاح على الإنترنت على http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. وي ، وآخرون. وظائف قمع الورم لعامل نسخ سحاب ليسين 1. مرض السرطان 70، 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***