كيف تؤثر مناطق "المادة المظلمة" الغامضة في الجينوم البشري على صحتنا؟

كشف مشروع الجينوم البشري أن ما يقارب 1-2% من جينومنا يُنتج بروتينات وظيفية، بينما يبقى دور النسبة المتبقية (98-99%) غامضًا. وقد سعى الباحثون لكشف أسرار هذه العملية، وتُلقي هذه المقالة الضوء على فهمنا لدورها وتأثيرها على صحة الإنسان وأمراضه.

منذ اكتمال مشروع الجينوم البشري في أبريل ²⁰⁰³ ، كان يُعتقد أن معرفة التسلسل الكامل للجينوم البشري ، الذي يتكون من 3 مليارات زوج من القواعد النيتروجينية، ستجعله كتابًا مفتوحًا يمكّن الباحثين من تحديد آلية عمل كائن حي معقد كالإنسان بدقة، مما سيؤدي في النهاية إلى اكتشاف استعداداتنا للإصابة بأنواع مختلفة من الأمراض، وتعزيز فهمنا لأسباب حدوثها، وإيجاد علاجات لها. إلا أن الوضع أصبح معقدًا للغاية عندما لم يتمكن العلماء من فك شفرة سوى جزء صغير منه (حوالي 1-2%)، وهو الجزء المسؤول عن إنتاج البروتينات الوظيفية التي تحدد خصائصنا الظاهرية. ويتبع دور هذه النسبة من الحمض النووي (1-2%) في إنتاج البروتينات الوظيفية المبدأ المركزي لعلم الأحياء الجزيئي، الذي ينص على أن الحمض النووي يُنسخ أولًا لإنتاج الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وخاصة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، من خلال عملية تُسمى النسخ، يليها إنتاج البروتين من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) عن طريق الترجمة. وبعبارة أخرى، فإن هذه النسبة من الجينوم البشري (1-2%) هي المسؤولة عن ترميز البروتينات الوظيفية. يُشار إلى النسبة المتبقية، التي تتراوح بين 98 و99%، باسم "الحمض النووي غير الوظيفي" أو " المادة المظلمة "، وهي لا تُنتج أيًا من البروتينات الوظيفية المذكورة أعلاه، وتُحمل كـ"عبء" مع كل ولادة . ولفهم دور هذه النسبة المتبقية من الجينوم ، أطلق المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري (NHGRI) مشروع ENCODE (موسوعة عناصر الحمض النووي) 2 ^في سبتمبر 2003.

كشفت نتائج مشروع ENCODE أن غالبية المادة المظلمة تتكون من تسلسلات الحمض النووي غير المشفرة التي تعمل كعناصر تنظيمية أساسية، حيث تقوم بتفعيل وتعطيل الجينات في أنواع مختلفة من الخلايا وفي أوقات مختلفة. ولا تزال التأثيرات المكانية والزمانية لهذه التسلسلات التنظيمية غير واضحة تمامًا، إذ يقع بعضها بعيدًا جدًا عن الجين الذي تؤثر عليه، بينما قد تكون أخرى متقاربة.

كان تركيب بعض مناطق الجينوم البشري معروفًا حتى قبل إطلاق مشروع الجينوم البشري ، حيث أن حوالي 8% منه مشتق من جينومات فيروسية مُدمجة في حمضنا النووي على شكل فيروسات قهرية داخلية بشرية (HERVs)^³ . وقد ثبت أن هذه الفيروسات القهرية الداخلية البشرية تساهم في توفير المناعة الفطرية للإنسان من خلال عملها كعناصر تنظيمية للجينات التي تتحكم في وظائف المناعة. وقد تم تأكيد الأهمية الوظيفية لهذه النسبة البالغة 8% من خلال نتائج مشروع ENCODE، التي أشارت إلى أن غالبية هذه " المادة المظلمة " تعمل كعناصر تنظيمية.

بالإضافة إلى نتائج مشروع ENCODE، تتوفر كمية هائلة من البيانات البحثية من العقدين الماضيين تشير إلى دور تنظيمي وتطوري محتمل لـ" المادة المظلمة ". وباستخدام دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS)، تبيّن أن غالبية المناطق غير المشفرة في الحمض النووي مرتبطة بأمراض وسمات شائعة، ^وأن الاختلافات في هذه المناطق تعمل على تنظيم ظهور وشدة عدد كبير من الأمراض المعقدة، مثل السرطانات وأمراض القلب واضطرابات الدماغ والسمنة، وغيرها الكثير ^. كما كشفت دراسات GWAS أن غالبية تسلسلات الحمض النووي غير المشفرة هذه في الجينوم تُنسخ (تُحوّل إلى حمض نووي ريبوزي من الحمض النووي ولكن لا تُترجم) إلى حمض نووي ريبوزي غير مشفر، وأن اضطراب تنظيمها يؤدي إلى تأثيرات متفاوتة في التسبب بالأمراض ^. وهذا يشير إلى قدرة الحمض النووي الريبوزي غير المشفر على لعب دور تنظيمي في تطور المرض^.

علاوة على ذلك، يبقى جزء من المادة المظلمة على شكل حمض نووي غير مشفر، ويؤدي وظيفة تنظيمية كمعززات. وكما يوحي الاسم، تعمل هذه المعززات على زيادة التعبير عن بروتينات معينة في الخلية. وقد أظهرت دراسة حديثة أن تأثيرات المعززات في منطقة غير مشفرة من الحمض النووي تجعل المرضى أكثر عرضة للإصابة بأمراض المناعة الذاتية والحساسية المعقدة، مثل داء الأمعاء الالتهابي ^9،10 ، مما أدى إلى تحديد هدف علاجي جديد محتمل لعلاج الأمراض الالتهابية. كما ثبت تورط المعززات في "المادة المظلمة" في نمو الدماغ، حيث أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران أن حذف هذه المناطق يؤدي إلى تشوهات في نمو الدماغ ^11،12 . وقد تساعدنا هذه الدراسات على فهم أفضل للأمراض العصبية المعقدة، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون. كما تبين أن "المادة المظلمة" تلعب دورًا في تطور سرطانات الدم ^13، مثل ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML) وابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL).

وبالتالي، فإن "المادة المظلمة" تمثل جزءًا مهمًا من الجينوم البشري أكثر مما كان يُعتقد سابقًا، ولها تأثير مباشر على صحة الإنسان من خلال لعب دور تنظيمي في تطور وظهور الأمراض البشرية كما هو موضح أعلاه.

هل يعني ذلك أن "المادة المظلمة" بأكملها إما تُنسخ إلى حمض نووي ريبوزي غير مشفر، أو أنها تلعب دورًا مُعززًا كحمض نووي غير مشفر من خلال العمل كعناصر تنظيمية مرتبطة بالاستعداد للإصابة بالأمراض المختلفة التي تُصيب البشر ، وبدايتها، وتنوعها ؟ تُظهر الدراسات التي أُجريت حتى الآن ترجيحًا قويًا لهذا الاحتمال، وسيساعدنا المزيد من الأبحاث في السنوات القادمة على تحديد وظيفة "المادة المظلمة" بدقة، مما سيؤدي إلى تحديد أهداف جديدة على أمل إيجاد علاج للأمراض المُنهكة التي تُصيب الجنس البشري.

***

المراجع:

1. "إكمال مشروع الجينوم البشري: الأسئلة الشائعة". المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري (NHGRI). متاح على الإنترنت على الرابط التالي: https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ . تاريخ الوصول: 17 مايو 2020.

2. سميث، د.، 2017. الـ 98% الغامضة: يسعى العلماء إلى تسليط الضوء على "الجينوم المظلم". متاح على الإنترنت على الرابط التالي: https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html تاريخ الوصول: 17 مايو 2020.

3. سوني ر.، 2020. البشر والفيروسات: تاريخ موجز لعلاقتهما المعقدة وآثارها على كوفيد-19. نُشر في مجلة ساينتفك يوروبيان بتاريخ 08 مايو 2020. متاح على الإنترنت على الرابط التالي: http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 مايو 2020.

٤. مورانو إم تي، همبرت آر، راينز إي، وآخرون. التحديد المنهجي لموقع التباين الشائع المرتبط بالأمراض في الحمض النووي التنظيمي. مجلة ساينس. ٧ سبتمبر ٢٠١٢؛ ٣٣٧(٦٠٩٩): ١١٩٠-٥. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794

5. فهرس لدراسات الارتباط على مستوى الجينوم المنشورة. http://www.genome.gov/gwastudies.

٦. هيندورف إل إيه، سيثوباثي بي، وآخرون، ٢٠٠٩. الآثار السببية والوظيفية المحتملة لمواقع الارتباط على مستوى الجينوم للأمراض والصفات البشرية. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية، ٢٠٠٩، ١٠٦: ٩٣٦٢-٩٣٦٧. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106

7. سانت لوران جي، فياتكين واي، وكابرانوڤ بي. الحمض النووي الريبوزي للمادة المظلمة يُلقي الضوء على لغز دراسات الارتباط على مستوى الجينوم. بي إم سي ميد 12، 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97

٨. مارتن إل، تشانغ إتش واي. الكشف عن دور "المادة المظلمة" الجينومية في الأمراض البشرية. مجلة التحقيقات السريرية. ٢٠١٢؛ ١٢٢(٥) : ١٥٨٩-١٥٩٥. https://doi.org/10.1172/JCI60020

٩. معهد بابراهام ٢٠٢٠. الكشف عن كيفية تأثير مناطق "المادة المظلمة" في الجينوم على الأمراض الالتهابية. نُشر في ١٣ مايو ٢٠٢٠. متاح على الإنترنت على الرابط التالي: https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases تم الاطلاع عليه في ١٤ مايو ٢٠٢٠.

١٠. نصر الله، ر.، إميانوفسكي، سي. جيه.، بوسيني-كاستيلو، ل. وآخرون. ٢٠٢٠. مُحسِّن بعيد في موضع الخطر ١١q١٣.٥ يُعزز كبح التهاب القولون بواسطة الخلايا التائية التنظيمية. نيتشر (٢٠٢٠). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7

١١. ديكل، دي إي وآخرون. ٢٠١٨. المحفزات فائقة الحفظ ضرورية للنمو الطبيعي. الخلية ١٧٢، العدد ٣، ص ٤٩١-٤٩٩.E١٥، ٢٥ يناير ٢٠١٨. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017

١٢. يؤثر الحمض النووي "المادة المظلمة" على نمو الدماغ DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x

13. أهمية المادة المظلمة: التمييز بين أنواع سرطان الدم الخفية باستخدام الحمض النووي الأكثر ظلمة DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332

***