تشير العديد من الدراسات إلى أن تنشيط الجسيم الملتهب NLRP3 مسؤول عن متلازمة الضائقة التنفسية الحادة و / أو إصابة الرئة الحادة (ARDS / ALI) التي تظهر في مرضى COVID-19 المصابين بأمراض خطيرة والتي غالبًا ما تؤدي إلى الوفاة بسبب فشل العديد من الأعضاء. يشير هذا إلى أن NLRP3 قد يلعب دورًا مهمًا جدًا في الدورة السريرية. وبالتالي ، هناك حاجة ملحة لوضع هذه الفرضية للاختبار لاستكشاف NLRP3 كهدف دوائي محتمل لمكافحة COVID-19.
أحدث مرض كوفيد-19 دمارًا هائلًا في جميع أنحاء العالم، متسببًا في وفاة الملايين وتعطيل الاقتصاد العالمي برمته. ويعمل الباحثون في العديد من الدول جاهدين لإيجاد علاج فعال لكوفيد-19، بهدف شفاء المرضى سريعًا وعودة الحياة إلى طبيعتها. وتشمل الاستراتيجيات الرئيسية المتبعة حاليًا تطوير أدوية جديدة وإعادة استخدام أدوية موجودة، وذلك بالاعتماد على الأهداف الدوائية التي تم تحديدها من خلال دراسة تفاعلات الفيروس مع العائل، واستهداف البروتينات الفيروسية لوقف تكاثر الفيروس، وتطوير اللقاحات. إن فهم آلية عمل مرض كوفيد-19 بتفصيل أكبر، من خلال فهم آلية عمله، يُمكن أن يُسهم في تحديد أهداف دوائية جديدة يُمكن استخدامها لتطوير أدوية جديدة وإعادة استخدام الأدوية الموجودة لمهاجمة هذه الأهداف.
بينما يُصاب غالبية مرضى كوفيد-19 (حوالي 80%) بحمى خفيفة وسعال وآلام عضلية ويتعافون في غضون 14-38 يومًا، فإن معظم المرضى ذوي الحالات الحرجة والذين لا يتعافون يُصابون بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة و/أو إصابة الرئة الحادة (ARDS/ALI)، مما يؤدي إلى فشل العديد من الأعضاء والوفاة .<sup> 3 </sup> وقد ثبت تورط عاصفة السيتوكينات في تطور متلازمة الضائقة التنفسية الحادة/إصابة الرئة الحادة.<sup> 4 </sup> ويُحتمل أن تُحفز هذه العاصفة بتنشيط مُركب NLRP3 الالتهابي (وهو مُركب بروتيني متعدد الوحدات يُحفز الاستجابات الالتهابية عند تنشيطه بواسطة مُحفزات مُختلفة ) بواسطة بروتينات فيروس سارس-كوف-2،<sup> 6-9 </sup> مما يُشير إلى أن NLRP3 مُكون رئيسي في الفيزيولوجيا المرضية لتطور متلازمة الضائقة التنفسية الحادة/إصابة الرئة الحادة،<sup> 10-14 </sup> والتي تُؤدي إلى فشل الجهاز التنفسي لدى المرضى.
يلعب NLRP3 دورًا هامًا في جهاز المناعة الفطرية. في الحالة الفسيولوجية الطبيعية، يوجد NLRP3 في حالة غير نشطة مرتبطًا ببروتينات محددة في السيتوبلازم. عند تنشيطه بواسطة محفزات، يُطلق استجابات التهابية تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المصابة التي يتم التخلص منها من الجسم، ثم يعود NLRP3 إلى حالته غير النشطة. كما يُساهم جسيم NLRP3 الالتهابي في تنشيط الصفائح الدموية وتجمعها وتكوين الخثرات في المختبر<sup> 15 </sup>. مع ذلك، في حالة مرضية مثل عدوى كوفيد-19، يحدث تنشيط غير منتظم لـ NLRP3، مما يُسبب عاصفة سيتوكينية. يُؤدي إطلاق السيتوكينات المُحفزة للالتهاب إلى ارتشاح الحويصلات الهوائية في الرئتين، مما يُسبب التهابًا رئويًا حادًا وفشلًا تنفسيًا لاحقًا، وقد يُسبب أيضًا تجلطًا عن طريق تمزق اللويحات في الأوعية الدموية نتيجة الالتهاب. وقد لوحظ التهاب عضلة القلب لدى نسبة كبيرة من المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب كوفيد-19<sup> 16</sup>.
بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن NLRP3 inflammasome، عند التحفيز المحدد، يشارك في التسبب في العقم عند الذكور عن طريق تحفيز السيتوكين الالتهابي في خلايا سيرتولي 17.
بناءً على ما سبق ذكره من أدوار، يبدو أن جسيم NLRP3 الالتهابي يلعب دورًا بالغ الأهمية في المسار السريري لمرضى كوفيد-19 ذوي الحالات الحرجة. لذا، ثمة حاجة ملحة لاختبار هذه الفرضية لاستكشاف جسيم NLRP3 الالتهابي كهدف دوائي لمكافحة كوفيد-19. ويقوم علماء يونانيون حاليًا باختبار هذه الفرضية من خلال دراسة سريرية عشوائية تُعرف باسم GRECCO-19، بهدف دراسة التأثيرات المثبطة للكولشيسين على جسيم NLRP3 الالتهابي.
بالإضافة إلى ذلك، ستوفر الدراسات التي تتناول أدوار جسيم NLRP3 الالتهابي مزيدًا من المعلومات حول مسببات مرض كوفيد-19 وتطوره. سيساعد هذا الأطباء على إدارة المرضى بشكل أفضل، لا سيما أولئك الذين يعانون من أمراض مصاحبة مثل أمراض القلب والأوعية الدموية وكبار السن. ففي كبار السن، تؤدي العيوب المرتبطة بالعمر في الخلايا التائية والبائية إلى زيادة إفراز السيتوكينات، مما يؤدي إلى استجابات التهابية مطولة، وقد ينتج عنها نتائج سريرية سيئة.
***
المراجع:
1. سوني ر.، 2020. نهج جديد لإعادة استخدام الأدوية الموجودة لعلاج كوفيد-19. ساينتفك يوروبيان. نُشر في 07 مايو 2020. متاح على الإنترنت على الرابط التالي: http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ تم الاطلاع عليه في 08 مايو 2020.
2. سوني ر.، 2020. لقاحات كوفيد-19: سباق مع الزمن. ساينتفك يوروبيان. نُشر في 14 أبريل 2020. متاح على الإنترنت على الرابط التالي: http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ تم الاطلاع عليه في 07 مايو 2020.
3. ليمينغ إل، شياوفينغ إل، وآخرون، 2020. تحديث حول الخصائص الوبائية لالتهاب الرئة الناجم عن فيروس كورونا المستجد (كوفيد-19). المجلة الصينية لعلم الأوبئة، 2020، 41: منشور إلكتروني مسبق. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
٤. تشوسترمان بي جي، سويرسكي إف كيه، ويبر جي إف. ٢٠١٧. عاصفة السيتوكينات وآلية مرض الإنتان. ندوات في علم المناعة المرضية. يوليو ٢٠١٧؛ ٣٩(٥): ٥١٧-٥٢٨. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. يانغ واي، وانغ إتش، كوادير إم، وآخرون، 2019. التطورات الحديثة في آليات تنشيط جسيم NLRP3 الالتهابي ومثبطاته. موت الخلية والمرض 10، رقم المقال: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
٦. نيتو-توريس، جيه إل، وفيرديا-باغوينا، سي، وخيمينيز-غواردينو، جيه إم، وآخرون. ٢٠١٥. بروتين E لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم ينقل أيونات الكالسيوم وينشط جسيم NLRP3 الالتهابي. علم الفيروسات، ٤٨٥ (٢٠١٥)، ص ٣٣٠-٣٣٩، DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. شي سي إس، نابار إن آر، وآخرون، 2019. الإطار المفتوح للقراءة 8ب لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد الوخيم يُحفز مسارات الإجهاد داخل الخلايا ويُنشط جسيمات NLRP3 الالتهابية. مجلة اكتشاف موت الخلايا، 5 (1) (2019)، ص 101، DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
٨. سيو كيه إل، يوين كيه إس، وآخرون، ٢٠١٩. بروتين ORF3a لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم يُفعّل جسيم NLRP3 الالتهابي عن طريق تعزيز إضافة اليوبيكويتين إلى ASC بواسطة TRAF3. مجلة FASEB، ٣٣ (٨) (٢٠١٩)، ص ٨٨٦٥-٨٨٧٧، DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
٩. تشين إل واي، مورياما إم، وآخرون، ٢٠١٩. بروتين فيروبورين ٣أ لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم يُنشِّط مُركَّب NLRP3 الالتهابي. مجلة فرونتير مايكروبيولوجي، ١٠ (يناير) (٢٠١٩)، ص ٥٠، DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
١٠. غرايلر جيه جيه، كانينغ بي إيه، وآخرون. ٢٠١٤. الدور الحاسم لمركب NLRP3 الالتهابي أثناء إصابة الرئة الحادة. مجلة علم المناعة، ١٩٢ (١٢) (٢٠١٤)، ص ٥٩٧٤-٥٩٨٣. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
١١. لي د، رين و، وآخرون، ٢٠١٨. تنظيم جسيم NLRP3 الالتهابي وموت الخلايا المبرمج في البلاعم بواسطة مسار إشارات p38 MAPK في نموذج فأري لإصابة الرئة الحادة. تقارير الطب الجزيئي، ١٨ (٥) (٢٠١٨)، ص ٤٣٩٩-٤٤٠٩. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
١٢. جونز إتش دي، كروثر تي آر، وآخرون، ٢٠١٤. يُعدّ جسيم NLRP3 الالتهابي ضروريًا لتطور نقص الأكسجة في إصابة الرئة الحادة الناتجة عن LPS/التهوية الميكانيكية. المجلة الأمريكية لبيولوجيا الخلية الجزيئية التنفسية، ٥٠ (٢) (٢٠١٤)، ص ٢٧٠-٢٨٠. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
١٣. دوليناي تي، كيم واي إس، وآخرون، ٢٠١٢. السيتوكينات المنظمة بواسطة الإنفلاماسوم هي وسائط حاسمة في إصابة الرئة الحادة. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة، ١٨٥ (١١) (٢٠١٢)، ص ١٢٢٥-١٢٣٤. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
١٤. الأكاديمية البلغارية للعلوم ٢٠٢٠. أخبار - تؤكد أدلة سريرية جديدة فرضية علماء الأكاديمية البلغارية للعلوم حول دور جسيم NLRP3 الالتهابي في إمراضية مضاعفات كوفيد-١٩. نُشر بتاريخ ٢٩ أبريل ٢٠٢٠. متاح على الإنترنت على الرابط التالي: https://www.bas.bg/?p=29866&lang=en تم الاطلاع عليه بتاريخ ٦ مايو ٢٠٢٠.
15. كياو جيه، وو إكس، وآخرون. 2018. ينظم NLRP3 إشارات Integrin ΑIIbβ3 الخارجية-الداخلية للصفائح الدموية، والإرقاء، وتجلط الشرايين. مجلة Haematologica، سبتمبر 2018، 103: 1568-1576؛ DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
١٦. تشو ف، يو ت، وآخرون. ٢٠٢٠. المسار السريري وعوامل الخطر للوفاة لدى المرضى البالغين المنومين المصابين بـ COVID-19 في ووهان، الصين: دراسة أترابية استرجاعية. لانسيت (مارس ٢٠٢٠). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
١٧. هايرابيديان إس، تودوروفا ك، جابين أ، وآخرون. ٢٠١٦. خلايا سيرتولي تمتلك جسيمًا التهابيًا وظيفيًا من نوع NALP3 قادرًا على تنظيم الالتهام الذاتي وإنتاج السيتوكينات. مجلة نيتشر ساينتيفيك ريبورتس، المجلد ٦، رقم المقال: ١٨٨٩٦ (٢٠١٦). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
١٨. ديفتروس إس جي، سياسوس جي، جيانوبولوس جي، فراشاتيس دي إيه، وآخرون. ٢٠٢٠. الدراسة اليونانية حول تأثيرات الكولشيسين في الوقاية من مضاعفات كوفيد-١٩ (دراسة GRECCO-١٩): الأساس المنطقي وتصميم الدراسة. مُعرِّف ClinicalTrials.gov: NCT04326790. المجلة اليونانية لأمراض القلب (قيد النشر). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
