نهج جديد لـ "إعادة توظيف" الأدوية الحالية لـ COVID-19

مزيج من النهج البيولوجي والحسابي لدراسة تفاعلات البروتين-البروتين (PPIs) بين البروتينات الفيروسية والمضيفة من أجل تحديد وإعادة استخدام الأدوية لعلاج فعال لمرض كوفيد-19 وربما العدوى الأخرى أيضًا.

تتضمن الاستراتيجيات المعتادة للتعامل مع العدوى الفيروسية تصميم أدوية مضادة للفيروسات وتطوير لقاحات. في ظل الأزمة غير المسبوقة التي يواجهها العالم حاليًا بسبب جائحة كوفيد-19 الناجمة عن فيروس سارس-كوف-2 ، تبدو نتائج كلا النهجين المذكورين بعيدة المنال عن تحقيق أي نتائج واعدة.

تبنى فريق من الباحثين الدوليين مؤخرًا (1) نهجًا مبتكرًا (يعتمد على كيفية تفاعل الفيروسات مع العائل) لإعادة توظيف الأدوية الموجودة، بهدف تحديد أدوية جديدة قيد التطوير، والتي قد تُسهم في مكافحة عدوى كوفيد-19 بفعالية. ولفهم كيفية تفاعل فيروس سارس-كوف-2 مع البشر، استخدم الباحثون مزيجًا من التقنيات البيولوجية والحسابية لإنشاء "خريطة" للبروتينات البشرية التي تتفاعل معها البروتينات الفيروسية وتستخدمها لإحداث العدوى. وقد تمكن الباحثون من تحديد أكثر من 300 بروتين بشري تتفاعل مع 26 بروتينًا فيروسيًا استُخدمت في الدراسة (2). وكانت الخطوة التالية هي تحديد أي من الأدوية الموجودة، بالإضافة إلى تلك قيد التطوير، يُمكن إعادة توظيفها لعلاج عدوى كوفيد-19 من خلال استهداف تلك البروتينات البشرية.

أدى البحث إلى تحديد فئتين من الأدوية التي يمكن أن تعالج بفعالية وتقلل من مرض COVID-19: مثبطات ترجمة البروتين بما في ذلك zotatifin و ternatin-4 / plitidepsin ، والأدوية المسؤولة عن تعديل البروتين لمستقبلات Sigma1 و Sigma 2 داخل مستقبلات Sigma28 و Sigma 144418. بما في ذلك البروجسترون ، PBXNUMX ، PD-XNUMX ، هيدروكسي كلوروكين ، الأدوية المضادة للذهان هالوبيريدول وكلوبيرازين ، سيراميسين ، دواء مضاد للاكتئاب ومضاد للقلق ، ومضادات الهيستامين كليماستين وكلوبيراستين.

من بين مثبطات ترجمة البروتين ، لوحظ أقوى تأثير مضاد للفيروسات في المختبر ضد COVID-19 مع zotatifin ، والذي يخضع حاليًا للتجارب السريرية للسرطان ، و ternatin-4 / plitidepsin ، الذي تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج المايلوما المتعددة.

من بين الأدوية التي تعدل مستقبلات Sigma1 و Sigma2 ، هالوبيريدول المضاد للذهان ، المستخدم لعلاج الفصام ، أظهر نشاطًا مضادًا للفيروسات ضد السارس- CoV-2. أظهر اثنان من مضادات الهيستامين القوية ، كليماستين وكلوبيراستين ، أيضًا نشاطًا مضادًا للفيروسات ، كما فعل PB28. كان التأثير المضاد للفيروسات الذي أظهره PB28 أكبر بحوالي 20 مرة من هيدروكسي كلوروكين. من ناحية أخرى ، أظهر هيدروكسي كلوروكين أنه بالإضافة إلى استهداف مستقبلات Sigma1 و -2 ، يرتبط أيضًا ببروتين يعرف باسم hERG ، المعروف بتنظيم النشاط الكهربائي في القلب. قد تساعد هذه النتائج في تفسير المخاطر المحتملة المرتبطة باستخدام هيدروكسي كلوروكوين ومشتقاته كعلاج محتمل لـ COVID-19.

على الرغم من أن الدراسات المختبرية المذكورة أعلاه قد أسفرت عن نتائج واعدة ، فإن "إثبات الحلوى" سيعتمد على كيفية أداء جزيئات الأدوية المحتملة هذه في التجارب السريرية ويؤدي إلى علاج معتمد لـ COVID-19 قريبًا. تفرد الدراسة هو أنها توسع معرفتنا حول فهمنا الأساسي لكيفية تفاعل الفيروس مع المضيف مما يؤدي إلى تحديد البروتينات البشرية التي تتفاعل مع البروتينات الفيروسية وكشف النقاب عن المركبات التي قد لا تكون واضحة للدراسة في بيئة فيروسية.

هذه المعلومات التي تم الكشف عنها من هذه الدراسة لم تساعد العلماء فقط في تحديد الأدوية المرشحة الواعدة بسرعة لمتابعة التجارب السريرية ، ولكن يمكن استخدامها لفهم وتوقع تأثير العلاجات التي تحدث بالفعل في العيادة ويمكن أيضًا توسيع نطاق اكتشاف الأدوية مقابل الأدوية الأخرى. الأمراض الفيروسية وغير الفيروسية.

***

المراجع:

١. معهد باستور، ٢٠٢٠. الكشف عن كيفية سيطرة فيروس سارس-كوف-٢ على الخلايا البشرية؛ يشير إلى أدوية ذات إمكانات لمكافحة كوفيد-١٩ ودواء آخر يُساعد على انتشاره المعدي. بيان صحفي نُشر في ٣٠ أبريل ٢٠٢٠. متاح على الإنترنت على الرابط التالي: https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its تم الاطلاع عليه في ٦ مايو ٢٠٢٠.

٢. غوردون، دي إي وآخرون. ٢٠٢٠. خريطة تفاعلات بروتينات فيروس سارس-كوف-٢ تكشف عن أهداف لإعادة استخدام الأدوية. مجلة نيتشر (٢٠٢٠). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

***